表1 胆道癌原发部位及潜在风险因素^[1]

BTC诊断依赖计算机断层成像（CT）及核磁共振成像（MRI），活检诊断敏感性较低，但近期研究证实，在胆道镜引导下进行活检敏感性和特异性较高。目前已有大量研究通过血液或胆汁的循环肿瘤DNA检测，实现辅助早期诊断及疗效监测，循环肿瘤DNA未来有望成为临床常用的生物标志物。总体而言，BTC早期诊断依然困难，晚期患者预后较差。深入了解BTC的流行病学背景、探索新的生物标志物，对于改善BTC的预后至关重要。

BTC的手术方案根据原发部位有所差异，主要包括肝切除术（适用于肝内胆管癌、肝门部胆管癌及胆囊癌）和胰十二指肠切除术（用于远端胆管癌及壶腹部癌）。对于侵犯多个区域的广泛性胆管癌，可行肝胰十二指肠切除术（HPD）。术前精准评估肿瘤范围以实现R0切除。淋巴结清扫是BTC根治性手术的不可或缺的环节。日本国家临床数据库研究显示，胆道肿瘤切除术不同资质中心之间死亡率存在差异，高认证中心死亡率最低。随着肝切除范围的扩大，HPD的并发症死亡率增加。机构手术量及对复杂手术的熟练程度是胆道肿瘤肝切除治疗的重要影响因素。此外，门静脉栓塞可降低死亡率，通过门静脉栓塞增加残肝体积、减少胆管炎并优化术后管理可能改善预后。

• 肝切除术

  
  

对于外周型肝内胆管癌（ICC），腹腔镜或机器人辅助手术是可行选择。Meta分析显示，腹腔镜肝切除在失血量、住院时间及R0切除率方面优于开腹手术，长期生存无显著差异。机器人辅助手术用于治疗HCC安全性良好，并鉴于ICC常需系统性淋巴结清扫，机器人辅助手术在ICC治疗中的应用预计将进一步普及。

肝门部胆管癌的肝切除手术风险尤为突出。一项国际多中心回顾性研究显示，即使在低风险人群中，手术切除侵入性以及并发症发生率和死亡率仍较高。研究进一步指出，中心经验及地区差异与结局密切相关，高经验中心及亚洲中心报道较低死亡率。以R0切除为目标，并评估患者对手术的耐受能力非常重要。

• 胰十二指肠切除术（PD）

  
  

PD领域的最新进展在于机器人辅助手术的广泛应用。报道显示，机器人辅助PD较腹腔镜PD淋巴结清扫更多（18.0 vs. 13.5，P=0.008），严重并发症发生率更低（8.1% vs. 32.1%，P=0.005）。微创手术可使围手术期药物治疗和放射治疗在更短时间内更有效地实施。这些发现或有助于未来BTC的多学科综合治疗方案制定。

• 辅助化疗

  
  

BTC切除术后复发较为常见，仅少数无复发证据的病例会接受辅助化疗。BILCAP研究中，卡培他滨术后辅助治疗显著改善总生存期（OS）（风险比HR=0.71，P=0.01）。JCOG1202（ASCOT）研究意向性分析显示，S-1辅助治疗相比单纯手术显著延长OS（HR=0.694，单侧P=0.0080），3年OS率分别为77.1%和67.6%。

表2 胆道癌的辅助化疗研究^[1]

• 晚期一线化疗

吉西他滨联合顺铂（GC）方案是BTC化疗的首选方案。ABC-02研究奠定了GC方案的标准一线地位，OS（11.7个月）显著优于吉西他滨单药（8.1个月）。在亚洲，JCOG1113研究证实吉西他滨+S-1（GS）非劣效于GC（OS 15.1个月 vs. 13.4个月，HR=0.945），可作为替代选择。KHBO1401研究则显示GC+S-1（GCS）三药方案优于GC（OS 13.5个月 vs. 12.6个月，HR=0.79）。

• 晚期一线免疫联合化疗

  
  

免疫检查点抑制剂（ICI）的加入是近年重大的突破。TOPAZ-1研究对比GC联合度伐利尤单抗（抗PD-L1）与GC联合安慰剂，GC+度伐利尤单抗组中位OS显著优于GC联合安慰剂组（12.8个月 vs. 11.5个月，HR=0.80，P=0.021），两组24个月OS率分别为24.9%和10.4%。TOPAZ-1研究首次证实ICI联合GC方案一线治疗晚期BTC的生存获益，生存曲线呈现长尾效应。KEYNOTE-966研究中GC联合帕博利珠单抗（抗PD-1）对比GC，中位OS为12.7个月 vs. 10.9个月（HR=0.83，P=0.0034），同样验证了免疫联合化疗的临床价值。两项研究中任意级别免疫相关不良事件发生率分别为2.7%和22.0%。

表3 晚期胆道癌的III期临床试验^[1]

• 二线化疗

  
  

ABC-06研究显示，GC失败后FOLFOX方案联合主动症状控制较单独症状控制显著改善OS（6.2 vs. 5.3个月，HR=0.69，P=0.0031）近年来，BTC的化疗方案已涌现出多种前景广阔的创新选择，但其在临床实践中的应用仍处于探索阶段，且仅基于一线治疗结果。未来需通过临床经验积累和后续临床研究来确定优先治疗方案及二线疗法。

2015年，一项BTC基因组测序研究显示，40%的胆管癌患者存在可靶向的基因突变。因此，针对基因突变的药物研发应运而生，并已开发出多种分子靶向药物。

• 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂：

  FGFR2融合基因见于10%-15%的肝内胆管癌。目前已开发出多种FGFR抑制剂，当前临床应用的主要FGFR抑制剂大致可分为可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂两类。FIGHT-202研究中佩米替尼治疗ICC患者 客观缓解率（ORR）达35.5%，中位OS为21.1个月。福巴替尼I/II期试验表明其ORR为41.7%，II期试验中的中位总生存期为21.7个月。FGFR抑制剂根据其结合位点和作用通路的不同，可能存在多种耐药机制；该类药物也存在高磷血症、视网膜脱离等副作用。未来或可考虑采用FGFR抑制剂序贯给药方案。

表4 胆管癌中FGFR抑制剂^[1]

• 异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂：

  IDH1突变见于约13%的肝内胆管癌，ClarIDHy III期研究纳入IDH1突变晚期胆管癌患者，随机接受艾伏尼布或安慰剂治疗。无进展生存期（PFS）分别为2.7个月 vs. 1.4个月（P<0.001），OS在意向性分析中未达统计学显著性，但校正交叉效应后OS获益明确（HR=0.46，P=0.0008）。目前，艾伏尼布已在美国获批用于IDH1突变胆管癌的后线治疗。

  
  

• HER2扩增、BRAF^V600E突变、BRCA1/2突变及MSI-H/TMB-H等分子异常也是潜在治疗靶点，正在积极探索中。