医脉通导读
本项基于中国台湾全民健康保险研究数据库的出生队列研究纳入2,583,503名子代，其中1,701名子代的父亲在受孕前3个月使用过丙戊酸。经多变量校正后，父系丙戊酸暴露与子代
将样本限定为父亲患
丙戊酸的生殖安全性备受关注。父亲在受孕前使用丙戊酸，是否会影响子代神经发育？目前围绕这一问题的证据尚不一致，已有数据又主要来自北欧人群。
8月19日在线发表于Neurology的一项出生队列研究中，作者使用中国台湾全民健康保险研究数据库，考察精子发生期父系丙戊酸及其他抗癫痫发作药物暴露与子代神经发育障碍和先天畸形的关系。
研究简介
研究纳入2001-2016年出生并随访至2021年的2,583,503名活产单胎儿。父系暴露窗口定义为受孕前3个月：6,987名子代存在任何抗癫痫发作药物暴露，其中1,701名暴露于丙戊酸。神经发育结局包括孤独症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、抽动障碍及智力障碍，均依据至少2次门诊或1次住院记录判定；先天畸形则限定为出生后90天内确诊。
众所周知，此类研究中的关联性结果容易受到混杂因素的影响。为控制不同层面的混杂，研究采用了三种分析方式：
在全人群中校正围产期因素、社会经济状况及父母疾病史等变量；
将样本限定为父亲患癫痫的子代，以减少适应证混杂；
比较父系用药暴露状态不同的同胞，以进一步控制共享的遗传与家庭环境因素。
研究结果
全人群校正分析中，父系丙戊酸暴露与四类神经发育障碍均未见统计学关联：ASD的校正风险比（aHR）为0.86（95%CI 0.61-1.22），ADHD为1.02（0.88-1.18），抽动障碍为0.80（0.53-1.20），智力障碍为0.81（0.55-1.19）。先天畸形的校正比值比（aOR）为1.07（0.83-1.37）。将样本限定为父亲患癫痫的子代后，结论未发生改变。
同胞比较分析纳入1,220名子代，来自548个父系丙戊酸暴露状态不同的家庭，四类神经发育结局仍未见统计学关联。先天畸形方面，在限定父亲患癫痫的分析和同胞比较分析中，aOR分别为1.32（0.94-1.84）和1.29（0.66-2.49），95%CI均包含1。
丙戊酸单药的分析进一步反映了混杂因素可能带来的影响：在全人群分析中，单药暴露与ADHD风险升高相关（aHR 1.28，95%CI 1.08-1.52）；将样本限定为父亲患癫痫的子代后，aHR降至1.04（0.75-1.44），同胞比较中则为0.98（0.61-1.60），均不再具有统计学意义。
此外，是否校正父母
研究还将父亲在母亲孕期的用药作为敏感性分析。由于这一时间窗发生在本次
结语
在与有生育计划的男性患者讨论用药时，这项研究提供了来自北欧之外人群的补充数据：无论是在全人群中校正相关因素、将样本限定为父亲患癫痫的子代，还是比较父系用药暴露状态不同的同胞，均未观察到父系丙戊酸暴露与子代神经发育障碍或先天畸形风险升高的稳定关联。
然而，本研究随访最短仅5年，结局主要依据诊断编码识别，可能漏掉较晚确诊的病例及轻微神经发育缺陷；研究也未评估抗癫痫发作药物的剂量依赖关系。此外，同胞比较仍可能受到延续效应及未被控制的时变、非共享家庭混杂因素影响。因此，这些发现更适合作为现有证据的一部分，对育龄期男性患者用药管理的影响仍有待不同国家和人群的研究加以确认。
2025-06-02
文献索引：Feng YA, Lin MC, Tseng CH, Wu CS, Tsai MH, Wang SH. Paternal Valproate Exposure and Offspring Neurodevelopmental Outcomes. Neurology. 2026 Sep 22;107(6):e218375. doi: 10.1212/WNL.0000000000218375. Epub 2026 Aug 19. PMID: 42617146.
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