自英夫利西单抗试验以来，针对肛周瘘管型克罗恩病的安慰剂对照随机研究极为匮乏。乌司奴单抗是一种靶向IL-12/23p40亚基的人源化单克隆抗体，在诱导和维持克罗恩病缓解方面已表现出良好的疗效。然而，关于其在肛周瘘管治疗中的证据主要来自回顾性队列和III期试验的事后分析，缺乏专门设计的前瞻性随机对照试验。因此，本研究旨在通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估乌司奴单抗在活动性引流肛周瘘管型克罗恩病患者中的疗效和安全性。

本研究是一项在10个法国消化系炎症性疾病治疗研究组 (GETAID) 中心开展的双盲、安慰剂对照、多中心随机对照试验。纳入标准为年龄≥18岁、确诊CD至少6个月、有活动性引流肛周瘘管且经MRI确认的成人患者。患者在筛选期接受标准化外科处理 (麻醉下探查、瘘管刮除和挂线置入)，并接受4周抗生素治疗。患者按1:1随机分配至乌司奴单抗组 (基线静脉注射6 mg/kg，第8周及之后每8周皮下注射90 mg) 或安慰剂组。主要终点为第12周的联合临床和影像学缓解，定义为所有外瘘口自发或轻压后无引流，且中心盲法MRI评估无大于2 cm的脓肿。次要终点包括各时间点的临床缓解、影像学缓解、临床应答以及CDAI、PDAI、IBD-DI评分变化等。第12周后进入开放标签阶段，安慰剂组无应答者可交叉至乌司奴单抗治疗，乌司奴单抗组无应答者可进行剂量强化。

图1. 研究设计图

共32例患者随机分组 (乌司奴单抗组16例，安慰剂组16例)，69%的患者有抗TNF治疗失败史。两组基线特征均衡。

主要终点：第12周联合缓解率乌司奴单抗组为62.5% (10/16)，安慰剂组缓解率为25% (OR=5.1，95%CI 1.07~24.4)。抗TNF初治患者中，乌司奴单抗组联合缓解率为60% (3/5)，安慰剂组为0% (0/5)；抗TNF难治患者中，两组分别为65% (7/11) 和36% (4/11)。

图2. 第 12 周临床联合影像学缓解率：整体人群 (A)、肿瘤坏死因子抑制剂初治人群 (B)、肿瘤坏死因子抑制剂难治性人群 (C)。TNF：肿瘤坏死因子。

关键次要终点：第12周临床缓解率乌司奴单抗组为62.5% (10/16)，安慰剂组为31% (OR=3.75，95%CI 0.84~16.8)；影像学缓解率乌司奴单抗组为87.5% (14/16)，安慰剂组为75% (OR=2.7，95%CI 0.34~21.1)。两组无脓肿患者比例相同 (均为69%)。

图3. 达到复合缓解 (A)、临床缓解 (B)、影像学缓解 (C) 患者与未达到对应缓解患者在第 12 周的乌司奴单抗谷浓度中位数 (四分位距)。UST：乌司奴单抗。

长期随访：第48周时，乌司奴单抗组联合缓解率为31% (5/16)，安慰剂-乌司奴单抗交叉组为50% (7/16)。9例安慰剂组患者在第12周交叉至乌司奴单抗，其中77% (7/9) 在第48周达到临床应答。7例接受乌司奴单抗剂量强化的患者中，43% (3/7) 达到临床应答。第48周治疗持久性乌司奴单抗组为56% (9/16)，安慰剂组为12.5% (2/16)。

安全性：乌司奴单抗组和安慰剂组不良事件发生率均为81%。严重不良事件乌司奴单抗组12.5% (2/16)，安慰剂组37.5% (6/16)。无严重感染报告，乌司奴单抗组无恶性肿瘤，安慰剂组发生1例鳞状细胞癌。

乌司奴单抗治疗肛周瘘管型克罗恩病的第12周联合缓解率显著优于安慰剂 (62.5% vs 25%)，无论患者既往是否暴露于抗TNF药物均观察到一致获益趋势，且安全性良好。尽管因入组困难导致样本量有限，结果应作为探索性证据解读，但本研究是继英夫利西单抗之后第二个针对该适应症的随机安慰剂对照试验，为乌司奴单抗在肛周瘘管型克罗恩病中的应用提供了首个直接证据，支持其在抗TNF治疗失败后的治疗选择。