神经退行性疾病相关抑郁可能具有不同于普通抑郁的疾病特异性神经生物学机制，其背后牵涉单胺、谷氨酸、炎症、奖赏环路和神经网络的复杂改变，因此不能简单套用普通抑郁的治疗框架。

针对这一人群，新型抗抑郁疗法的价值更取决于能否根据疾病阶段、症状维度及生物学特征进行精准匹配。

神经退行性疾病门诊中，患者的抑郁经常被视为「伴随症状」处理：发现情绪低落，便考虑启动抗抑郁药；评分下降，便认为治疗有反应。

然而，这一思路在神经退行性疾病中并不总是成立。神经退行性疾病患者的抑郁往往不只是心境问题，而是可能与认知功能下降、动机缺乏、奖赏敏感性下降、照护负担、医疗利用增加同时出现，还可能随着病程推进而改变面貌。

一项7月6日在线发表于Mol Psychiatry的综述指出，如果此类抑郁的生物学基础本就与普通抑郁不同，如果照搬普通抑郁的治疗框架，疗效有限或许并不令人意外。

针对阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者的抑郁，现有抗抑郁药的总体疗效数据并不理想。作者认为，这并不是简单的「药效不够强」，更可能的问题出在治疗靶点、症状来源和试验设计上。普通抑郁治疗所依赖的单胺系统、奖赏环路和突触可塑性机制，在AD/PD中可能已经被疾病本身所重塑；药物能否抵达并调动相应靶点，不能直接按年轻或一般抑郁患者的经验推断：

AD

对既有PET研究的汇总分析显示，AD患者的神经递质系统存在受体和脑区特异性的改变，涉及5-HT、乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等系统。结合其他分子影像、病理和认知神经科学证据，AD/PD抑郁还可能牵涉炎症及奖赏相关环路改变。尽管这些发现不足以确认治疗抵抗的因果机制，但这些发现至少提示，AD抑郁所处的神经化学环境可能不同于普通抑郁。随着认知损害的加重，抑郁的临床表现还可能从情绪痛苦逐渐转向淡漠和动机不足。

PD

异常更集中在奖赏加工和努力分配。多巴胺系统负责奖赏预测误差、奖赏价值和行动所需努力成本；这些过程受损时，个体更容易表现为淡漠、快感缺失和「不愿为奖赏付出努力」。作者指出，PD患者在多巴胺能药物「off」状态下，淡漠和快感缺失更明显；纹状体多巴胺能支配减少与动机症状相关，而不一定与总体抑郁症状同步。

因此，同样是量表上的分数，低落、自责自罪、负性认知是一类问题，而淡漠、快感缺失、努力意愿下降则更接近「兴趣-活动」维度。后者影响40%-60%的PD或AD患者，并与较差的抗抑郁疗效相关。如果临床研究仍然只看抑郁总分变化，则某个药物对动机或奖赏加工的改善效应可能被其他症状维度所稀释。

研究设计同样存在证据缺口。存在认知损害的患者经常被抗抑郁药试验排除，疾病修饰治疗研究也很少将抑郁作为主要结局；即便记录到抑郁，也经常将其视为不良事件而非治疗靶点。致使情况更复杂的是，老年神经退行性疾病患者还存在药代动力学和病理生理学变化，包括吸收、肝代谢、肾清除、多药联用、血脑屏障通透性、转运体表达和受体储备变化等。这进一步提示，来自年轻患者或普通抑郁人群的疗效和剂量经验不能自动外推至AD/PD抑郁。

作者指出，现有抗抑郁药在AD/PD抑郁中的疗效有限，可能并非单一药物问题，而是症状分层不足、生物学机制异质性和临床研究设计共同作用的结果。

综述按机制梳理了多类药物线索：谷氨酸调节剂、新型5-羟色胺调节药物、多巴胺能药物、KCNQ钾通道开放剂、κ阿片受体拮抗剂、GABA调节剂，以及免疫调节/抗炎治疗药物（表1）。

表1. 神经退行性疾病抑郁有前景的新型药物治疗汇总

氯胺酮/艾司氯胺酮是谷氨酸调节剂的代表。氯胺酮在难治性抑郁中有较确切的快速抗抑郁证据，涉及抑郁心境、快感缺失和自杀意念等核心症状；其机制包括NMDA受体阻断、AMPA介导的谷氨酸传递增强、mTOR通路激活和突触可塑性变化。对于AD/PD抑郁而言，这一路径的临床意义主要来自理论推演：此类药物或可影响突触可塑性、奖赏加工、神经营养因子和动机/认知维度，但尚未在AD或PD中直接评估疗效。

安全性是氯胺酮/艾司氯胺酮能否用于这一人群的关键。老年人数据有限，唯一一项老年患者艾司氯胺酮鼻喷雾剂试验未展现出抗抑郁疗效；静脉氯胺酮相关解离症状的发生率约70%，且伴随精神病性症状和知觉障碍的风险。PD和痴呆患者本身更容易出现精神病性症状，患者筛选和监测非常重要。口服氯胺酮缓释剂在一项Ⅱ期双盲试验中显示MADRS评分显著下降，180mg组较安慰剂复发率降低50%，且解离症状和血压变化较少，但专门针对神经退行性疾病患者的试验仍然缺乏。

右美沙芬和艾司美沙酮同属NMDA方向，但证据情况不同。右美沙芬安非他酮复方制剂已在抑郁症中展现出疗效；AD中，右美沙芬-奎尼丁有改善激越症状的证据，二次分析显示抑郁症状也有小幅改善。然而，原文认为以上证据仅为间接证据，且尚无PD人群的研究。艾司美沙酮曾在难治性抑郁Ⅱ期试验中展现出较大效应量，且无解离或拟精神病样效应，但后续Ⅲ期试验因无效而停止研发，未在神经退行性疾病人群中接受检验。

新型5-羟色胺调节药物并不是简单的「增强5-HT」。AD患者中可见背缝核变性、皮质5-羟色胺及其代谢物下降、SERT水平降低；PD抑郁中则可见5-HT1A受体结合下降，且背缝核5-羟色胺能耗竭与动机症状相关。SSRIs在AD或PD抑郁中疗效证据有限；伏硫西汀可以改善老年抑郁患者的情绪和认知功能，但在一项纳入100例AD抑郁患者的RCT中相比于安慰剂未显示出优势。

普芦卡必利是5-HT4受体部分激动剂，已有促认知效应及肠-脑通路相关线索；表1将其列为尚无重性抑郁Ⅲ期阳性结果、尚未在AD/PD抑郁中测试、可能具有促认知作用的候选药物。psilocybin等致幻剂则主要作用于5-HT2A受体，已有抑郁早期临床研究，但尚未在AD/PD人群中得到研究；考虑到AD和PD中5-HT2A表达变化与幻觉等精神病性症状相关，其导致幻觉、谵妄和精神病性症状的风险有待后续观察。

多巴胺方向理论上契合PD抑郁的动机维度。普拉克索是为数不多的已在神经退行性疾病抑郁中接受评估的非5-羟色胺药物：一项纳入287例PD抑郁患者的随机对照试验（RCT）中，普拉克索在12周显著改善了抑郁症状，且这一效应独立于运动症状改善。表1将其标注为已在PD中测试、具有促动机作用，并可改善运动症状。然而与此同时，多巴胺受体激动剂可能增加冲动控制障碍的风险，包括病理性赌博、性冲动增高和强迫购物。AD患者中多巴胺改变异质性较高，普拉克索尚未用于AD抑郁；哌甲酯可在AD患者中改善淡漠，但纳入研究排除了抑郁患者，且未观察到抑郁症状改善。

其余候选方向主要停留在机制或早期证据层面。KCNQ钾通道开放剂ezogabine在小规模抑郁研究中与快感缺失和奖赏环路功能的改善相关，但未在AD或PD中研究；κ阿片受体拮抗剂曾展现出改善快感缺失的信号，但navicaprantⅢ期试验未显著优于安慰剂；GABA调节布瑞诺龙/祖拉诺龙的证据主要来自产后抑郁，尚未进入AD/PD领域；免疫调节和抗炎治疗中，NSAIDs作为抗抑郁治疗手段的证据较弱；米诺环素早期小规模试验结果为阳性，但后续样本量较大的RCT结果转为阴性；AD中，依那西普小样本RCT未改善认知或抑郁症状。

作者强调，这些候选疗法的证据基础并不相同：部分已在普通抑郁中显示疗效，部分主要来自AD/PD病理机制推断，另一些目前仍停留在理论层面，均需在神经退行性疾病人群中进一步验证。未来研究更应围绕疾病阶段、症状维度和生物标志物，对AD/PD抑郁患者开展分层设计的临床试验。

脑刺激治疗的出发点在于，AD/PD抑郁涉及分布式神经网络。例如，AD抑郁症状与杏仁核-默认模式网络连接降低、前额叶-内侧颞叶耦合减弱相关，PD抑郁的严重程度则与基底节功能异常及额顶叶、奖赏和显著性网络连接改变相关。这为皮层刺激、深部环路调控和个体化组合策略提供了机制背景。

ECT仍是严重难治性抑郁的重要干预选择，包括老年患者和神经退行性疾病患者。一项针对PD患者的meta分析显示，ECT同时与运动症状改善（13项研究，n=116，SMD=1.18）和抑郁症状改善相关（6项研究，n=51，SMD=1.33），且未见认知功能下降的证据。AD方面，多个病例系列和队列研究显示ECT对抑郁有益，RCT也支持其改善AD激越症状的安全性和疗效。然而，目前尚无RCT专门评估ECT治疗神经退行性疾病中的抑郁，其在这一人群中的使用仍受潜在认知副作用和服务可及性的影响。

rTMS已用于治疗抑郁，常见方案包括左背外侧前额叶高频刺激和右背外侧前额叶低频刺激。2022年一项纳入14项RCT的meta分析显示，rTMS与老年抑郁患者抑郁症状改善（SMD=0.36）和缓解率提高（OR=4.63）相关；但既往分析提示，65岁以上患者疗效可能下降。PD抑郁方面，纳入7项双盲RCT的meta分析显示，rTMS相比于假刺激有疗效优势（SMD=0.42），但纳入研究的样本量较小，规模最大的RCT仅44例，且刺激方案也不一致；与抗抑郁药比较时，rTMS未显示出优势。AD方面，针对两项小研究的汇总分析未显示抑郁症状显著改善。并且，rTMS作用深度较浅，只有约2cm，限制了其对AD/PD早期受累深部结构的调控。

其他非侵入或侵入性技术尚处更早阶段。tDCS可通过头皮电极给予低强度电刺激，也具备居家实施的可行性；纳入9项试验的meta分析显示，其相比于假刺激可以提高普通抑郁患者的有效率和缓解率，但尚无专门针对AD/PD抑郁的研究。经颅聚焦超声（TUS）可无创调控局部深部脑结构，已有灵长类和健康人类研究显示其可影响奖赏学习、腹侧纹状体多巴胺释放或奖赏敏感性，但针对抑郁的临床证据仍处于早期，一项纳入19名参与者的小型RCT在治疗后24小时观察到了症状改善，但7天时疗效并不优于假刺激。约5%的PD患者是针对运动症状接受DBS治疗的候选者，潜在抑郁靶点则包括与奖赏、动机和情绪相关的腹侧纹状体，但尚未在PD抑郁研究中得到检验。

如要推进AD/PD抑郁的治疗，关键不是将抑郁继续作为一个简单的「总分」处理，而是建立疾病阶段、症状维度与机制之间更清晰的对应关系。

首先，抑郁症状不能脱离病程理解。伴随AD/PD的进展，病理负荷、神经网络损害、认知变化和行为表型都会变化，同一名患者的抑郁表现也可能从情绪痛苦、焦虑或低落逐渐转向淡漠、动机不足和活动减少。如果临床试验只追踪抑郁总分，很难判断治疗究竟作用于情绪症状，还是作用于奖赏加工、努力分配和动机维度。

其次，治疗开发需要更精细的分层。血液生物标志物、PET单胺系统成像、炎症指标、认知任务、功能连接和症状维度，都可用于界定更接近特定机制的人群。例如：

• 患者如存在显著的动机症状、奖赏加工受损并伴纹状体功能异常，可能更适合纳入多巴胺能策略的分层评估或临床试验；

  
  

• 患者如存在中枢神经炎症（如PET提示的小胶质细胞活化）或外周炎症指标升高，可能更适合进入免疫调节治疗研究；

  
  

• 患者如存在前额叶-纹状体环路异常，则有望成为脑刺激研究更明确的目标人群。

最后，安全性和可用性应从试验设计阶段就被纳入。对于PD/AD患者而言，精神病性症状风险、认知负担、给药或操作复杂度、与既有治疗的相互影响、多药联用以及照护者配合，都会影响一种抗抑郁治疗能否真正进入临床。换言之，AD/PD抑郁的新疗法不能只看机制是否合理，还要看它能否在这一脆弱人群中被安全、可持续地使用。

文献索引：Costello H, Reeves S, Glue P, Young AH, Howard R. Depression in neurodegenerative disease: neurobiological mechanisms and emerging treatments. Mol Psychiatry. 2026 Jul 6. doi: 10.1038/s41380-026-03728-8. Epub ahead of print. PMID: 42410083.

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