来源：IBD Daily

炎症性肠病 (IBD) 包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。甲氨蝶呤在IBD中应用逾三十年，推荐用于CD单药或联合抗TNF治疗，但对UC疗效不确切，且剂量、剂型缺乏共识，临床使用不足。作为硫嘌呤的主要替代药物，甲氨蝶呤疗效相当，兼具依从性和安全性优势，然而耐受性问题仍存争议，此前缺乏大样本真实世界数据。该研究旨在系统评估其在IBD日常实践中的使用模式、治疗持续性及耐受性。

该研究为一项在法国15个中心开展的观察性、回顾性、多中心研究 (MICI-METHO)，纳入2015年1月至2022年12月期间启动甲氨蝶呤单药或联合治疗的连续成人IBD患者，启动后至少随访6个月。研究主要目的为描述甲氨蝶呤在真实临床实践中的使用特征，通过收集人口学资料 (年龄、性别、吸烟)、疾病特征 (IBD类型、诊断年龄、病变部位及行为、肠切除史、肠外表现)、既往治疗史、疾病活动度 (CD采用Harvey-Bradshaw指数[HBI]，UC采用部分Mayo评分[PMS]) 以及甲氨蝶呤给药方案 (诱导/维持剂量、剂型、联合治疗药物) 等数据。次要目的包括评估药物持续性 (定义为随访期间未停药的患者比例，采用生存分析方法)、有效性 (6个月时的临床缓解率，HBI<4或PMS<3)、安全性 (不良事件及严重不良事件) 以及停药后结局，并探索与治疗持续性相关的因素。多变量模型纳入年龄、性别、BMI、吸烟、厌食症、EIM、肠切除、联合治疗、既往治疗、诊断至启动时间及疾病活动度。整个研究遵循法国伦理法律原则，并已在南锡大学医院注册。

共纳入1115例患者，男性510例 (45.7%)，IBD诊断中位年龄24岁，当前吸烟者252例 (23.9%)，34.5%的患者有肠外表现 (EIM)。CD患者859例 (77.0%)，UC患者256例 (23.0%)。开始甲氨蝶呤的中位年龄为35.6岁，甲氨蝶呤启动前最常用的药物为抗TNF (75.1%)、硫唑嘌呤 (44.0%)、5-氨基水杨酸 (44.0%)、乌司奴单抗 (14.6%) 和维得利珠单抗 (13.0%)。

IBD患者从诊断到启动甲氨蝶呤的中位时间为6.6年。治疗适应症以IBD为主 (81.5%)，90.6%的患者采用联合治疗，其中联合抗TNF占78.9%，乌司奴单抗占12.5%，维得利珠单抗占7.8%。

全队列最常用的诱导剂量为15 mg/周 (47.5%)、25 mg/周 (31.0%) 和20 mg/周 (13.0%)；单药治疗中最常用诱导剂量为25 mg/周 (36.8%)，联合治疗中最常用为15 mg/周 (49.1%)。维持剂量方面，全队列最常用为15 mg/周 (51.1%)、25 mg/周 (21.9%)、20 mg/周 (14.1%) 和10 mg/周 (8.6%)；无论单药 (43%) 还是联合治疗 (51.9%)，15 mg/周均为最常见剂量。给药途径以皮下注射为主 (57.8%)，口服占38.0%，肌内注射占1.2%。

中位治疗持续时间为12.3个月。甲氨蝶呤的持续治疗时间在CD患者中为27.7个月，在UC患者中为22.4个月 (图1)。多因素分析显示，CD患者中女性 (HR=1.258) 和存在EIM (HR=0.709) 与治疗持续性相关；UC患者中仅存在EIM (HR=0.629) 与持续性相关。

图1 甲氨蝶呤持续治疗率

生存曲线显示CD和UC患者随时间推移未停药的比例，CD中位持续治疗时间27.7个月，UC为22.4个月。

有效性方面，CD患者启动甲氨蝶呤时中位HBI为5，6个月时降至2。UC患者启动时中位PMS为3，6个月时降至2。

共344例 (31.7%) 患者报告不良事件，9例 (0.8%) 发生严重不良事件。单药治疗组不良事件报告率为40.2%，联合治疗组为30.6%。最常见不良事件为胃肠道症状 (13.1%)、肝毒性 (6.3%)、皮肤疾病 (3.2%)、造血系统异常 (1.3%)、肺部表现 (1.0%) 和发热 (0.3%)。严重不良事件包括重度转氨酶升高、淋巴瘤、梗阻综合征、脓毒症、皮肤溃疡、胸腔积液、肺炎和动脉血栓形成 (1例未具体描述)，全部发生于联合治疗组；其中8例停用甲氨蝶呤，无死亡报告。

停药主要原因依次为无效 (32.5%)、不耐受 (29.6%) 和联合治疗终止 (20.4%) (表S5)。单药治疗组中，停药主要原因为无效 (48.7%) 和不耐受 (33.3%)。

该研究首次在大型真实世界IBD队列中系统评估了甲氨蝶呤的应用情况。结果显示，最常用剂量为15 mg/周，90%以上为联合治疗；CD和UC的中位持续治疗时间分别为27.7和22.4个月，女性及合并EIM的患者持续性更佳，耐受性总体可接受。该研究为甲氨蝶呤在IBD真实世界实践中的使用、持续性和安全性提供了有力支持。