古惑仔不见得是坏人，警察也不一定是好人，有些人你要和他相处一段时间才知道是什么人。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6本来是指挥正常细胞有丝分裂周期的警察，近年来却被发现是引起激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的内鬼。于是，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，已经成为激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方案。不过，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂最终仍然可能发生耐药，故有必要查出还有没有其他内鬼。

2026年7月24日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表复旦大学附属肿瘤医院蔡嘉洋①、黄敏莹①、杨绍英、张方淋、张银玲、李美株、赵谦、曹阿勇✉️、李大强✉️、邵志敏✉️等学者的研究报告，利用激素受体阳性乳腺癌复旦分型数据库，对引起内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂耐药的其他“内鬼”进行了探索。

该研究首先对复旦大学附属肿瘤医院建立的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌大规模多组学数据库以及来自美国癌症基因组图谱TCGA的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌基因转录测序数据库进行综合分析，筛选发现驱动激素受体阳性HER2阴性乳腺癌发生发展的关键分子：氨基端乙酰化神经氨酸合酶NANS。NANS本来是唾液酸生物合成的关键酶，对神经系统和骨骼发育具有重要作用。近年来，NANS被发现异常活跃于前列腺癌、子宫内膜癌和结肠癌。该研究分析结果表明，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌与正常乳腺组织、三阴性乳腺癌组织以及HER2阳性乳腺癌组织相比，NANS特异性高表达，而且主要表达于肿瘤上皮细胞而非肿瘤基质成分。此外，预后分析提示NANS高表达与患者不良生存结局相关。

随后，该研究用激素受体阳性HER2阴性乳腺癌细胞系MCF7和T47D建立稳定敲除或者稳定过表达NANS的细胞系进行功能实验，通过准确、快速的细胞增殖和细胞毒性检测试剂CCK-8实验、克隆形成实验、药敏CCK-8实验、药敏克隆实验、流式细胞术实验以及患者来源类器官和动物原位移植瘤模型，分析NANS促进激素受体阳性HER2阴性乳腺癌生长以及内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的功能，证明NANS在体外和体内促进激素受体阳性HER2阴性乳腺癌细胞的生长，并且赋予激素受体阳性HER2阴性乳腺癌对他莫昔芬及CDK4/6抑制剂的耐药。

通过分析复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌代谢组数据，表明NANS的表达与其产物水平之间没有显著相关性；功能实验表明酶活性丧失的NANS仍然能够促进激素受体阳性HER2阴性乳腺癌增殖和对内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的耐药，进而证明NANS对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的作用不依赖其酶活性。

采用数据非依赖采集定量蛋白质组学技术及液相色谱串联质谱分析分析NANS的下游分子变化，发现NANS敲除后，大肿瘤抑制激酶LATS2的蛋白质水平下调，而不影响LATS2的信使核糖核酸水平，进一步机制研究发现NANS可以阻断LATS2的泛素依赖性蛋白酶体降解。

通过实时定量聚合酶链反应、结构域定位分析、谷胱甘肽硫转移酶融合蛋白电泳分析、体外去泛素化、免疫共沉淀等分子生物学实验分析NANS对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌发挥功能的具体机制，发现与LATS2相互结合的去泛素化酶USP7，泛素化免疫共沉淀证明USP7可以减少LATS2的泛素化，NANS通过引诱去泛素化酶USP7可以稳定LATS2。

在稳定NANS敲除细胞系中重新表达LATS2并进行回复实验，结果表明NANS在体内和体外部分通过稳定LATS2促进激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的生长及内分泌治疗耐药。

通过免疫印迹和免疫荧光实验分析NANS敲除以及重新表达LATS2后激素受体阳性HER2阴性乳腺癌细胞河马信号通路下游分子YAP1和TAZ的表达和定位，证明NANS通过激活LATS2介导的经典河马信号通路调控雌激素受体ERα和CDK4的表达。

多色免疫荧光表明，NANS、USP7和LATS2显著共定位于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌临床标本，并且免疫组化也表明NANS、USP7、LATS2和CDK4蛋白之间的表达水平显著正相关。

预后分析表明，对于内分泌治疗患者，USP7高表达可以预测生存结局较差，并且用USP7小分子抑制剂P5091可以显著提高他莫昔芬耐药细胞对他莫昔芬以及CDK4/6抑制剂哌柏西利耐药细胞对哌柏西利的敏感性。此外，用P5091可以显著增强耐药患者来源类器官对他莫昔芬以及CDK4/6抑制剂阿贝西利和哌柏西利的敏感性。体内实验也表明，P5091可以显著抑制肿瘤生长，并增强肿瘤对他莫昔芬和阿贝西利的敏感性，其抑制效果与NANS敲除相当。

因此，该研究首次揭示NANS对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌是新的致癌内鬼，以非酶活性依赖方式促进肿瘤生长并引起对内分泌治疗及CDK4/6抑制剂治疗的耐药。NANS通过增强与去泛素化酶USP7的相互作用稳定LATS2，并激活LATS2介导的河马信号通路，从而上调ERα和CDK4的表达。功能回复实验、USP7小分子抑制剂以及临床样本分析共同验证NANS→USP7→LATS2信号轴对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的关键作用。NANS有望成为激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药的潜在治疗靶点和生物预测指标，故有必要进一步开展前瞻临床研究进行验证。谁都了解生存往往比命运还残酷，只是没有人愿意认输，我们都在不断赶路，享受那走不完的路。

参考文献：Jia-Yang Cai, Min-Ying Huang, Shao-Ying Yang, et al. Enzymatic activity-independent NANS stabilizes LATS2 to drive growth and therapeutic resistance in HR+/HER2- breast cancer.Nat Commun. 2026 Jul 24.