本期配图来自2026年4月4日发表于Oncogene (IF=7.3)上的文章《PIAS4 inhibition induces cell cycle arrest and exhibits a synergistic effect in combination with CDK4/6 inhibitor in breast cancer treatment》[1]。
图1 CDK4/6抑制剂诱导肿瘤免疫抑制及CSF1R抑制剂逆转效应的分子机制[1]
左侧：正常细胞周期调控状态
正常乳腺上皮细胞的周期调控发生在细胞核中。
细胞内细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）表达与活性维持基础低水平，磷酸化修饰信号微弱，激酶不足以催化下游底物。
低活性的CDK6无法磷酸化
这一过程可从物理层面抑制相关基因转录的启动，使细胞周期驱动基因表达受限，进而阻止细胞通过G1/S限制点，使细胞增殖持续处于受控状态。
右侧：癌细胞周期异常激活通路
活化STAT蛋白抑制因子4（PIAS4）依靠RING催化结构域，介导CDK6发生SUMO（S）化修饰。该修饰通过促进周期
活化后的CDK6进一步催化下游RB1发生磷酸化修饰，多位点磷酸化后的RB1构象改变，从靶基因启动子上解离，彻底丧失抑癌功能。
RB1解离后，原本被其结合束缚的E2F转录因子1（E2F1）被释放活化，结合到细胞周期靶基因的启动子区域，启动下游增殖基因的转录程序，直接上调细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）、细胞周期蛋白A2（CCNA2）的表达。
最终，大量积累的周期蛋白帮助细胞突破G1/S期检查点（G1/S Checkpoint），持续完成DNA合成前期（G1）→DNA合成期（S）→DNA合成后期（G2）→分裂期（M）的完整周期循环，驱动
背景补充
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期患者的一线标准方案，然而，原发性及获得性耐药普遍存在，已成为影响患者长期获益的重要限制因素。既往研究主要集中于周期蛋白结合及经典磷酸化激活机制，而本研究首次从翻译后修饰层面揭示PIAS4对CDK6的新型调控作用，提示其可能参与乳腺癌细胞周期异常推进，为克服CDK4/6抑制剂耐药、提升HR+/HER2-乳腺癌治疗效果提供了全新的靶向干预方向。
参考文献：
[1] CHEN H, HU X, FENG L, et al. PIAS4 inhibition induces cell cycle arrest and exhibits a synergistic effect in combination with CDK4/6 inhibitor in breast cancer treatment[J]. Oncogene, 2026, 45(19):1756–1770.
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编辑：Ben
审校：Ocean
排版：Ben
执行：Ocean
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