APLAR首部亚太风湿生殖共识重磅发布,育龄风湿病患者用药如何规范取舍?
发布时间:2026-07-24   
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在自身免疫性风湿病(AIRDs)领域,生殖健康管理已从边缘议题跃升为临床核心关切。近年来,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、美国风湿病学会(ACR)及英国风湿病学会(BSR)等国际组织相继发布了相关指南。然而,亚太地区在医疗基础设施、专科服务可及性、社会经济及文化背景等方面存在显著异质性,直接照搬西方指南难以契合区域实际需求。在此背景下,亚太风湿病学联盟(APLAR)女性健康与风湿肌肉骨骼疾病生殖问题特别兴趣小组(SIG)组织16个APLAR成员国专家,基于截至2025年7月的英文文献系统综述,采用GRADE分级系统与改良德尔菲法,制定了首部面向亚太地区的AIRDs生殖问题管理共识。专家组最终批准4项总体原则与86条共识声明,覆盖孕前、孕期、产后三阶段,以及避孕、辅助生殖技术、生育力保存、激素替代治疗和人乳头瘤病毒(HPV)疫苗接种等16大领域。本文围绕共识的核心更新要点进行系统解读,以期为国内临床实践提供参考。






总体原则:从被动应对到主动管理




共识确立了四项总体原则,强调风湿科医师应主动与患者讨论生殖健康议题,并采用多学科协作模式——涵盖产科、内科及助产士等团队。更为关键的是,共识明确将“共同决策”置于核心地位,要求医师在充分告知临床证据的同时,尊重患者的生殖健康目标与个体关切。这一原则性转变,标志着AIRDs生殖健康管理从“医师主导”走向“医患共商”,与既往以疾病控制为中心的单向模式形成鲜明对比。






孕前管理:药物安全边界的显著扩展






01
妊娠计划与风险评估前置化


共识要求对所有育龄期AIRDs患者主动询问妊娠计划,并提供孕前咨询与评估。评估内容须涵盖疾病活动度、器官损伤、合并症及用药情况。尤其值得关注的是,共识明确建议妊娠应在疾病缓解或低活动度持续至少6个月后计划——这在EULAR 2024更新中虽已提及,但APLAR共识将其作为强推荐予以固化。对于抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体检测,共识建议在孕前或孕早期完成,但明确“即使孕中晚期检测亦可接受”,体现了亚太地区医疗资源不均背景下的现实考量。抗磷脂抗体(aPL)检测方面,共识对所有系统性红斑狼疮(SLE)患者均予推荐,对其他AIRDs则仅在有临床疑似抗磷脂综合征(APS)表现时进行。



02
药物管理:JAK抑制剂的“两周窗口”


在孕前药物管理方面,共识出现了多项对既往指南的重要更新或明确:

传统免疫抑制剂甲氨蝶呤MTX)需停药1~3个月、霉酚酸酯(MMF)1.5个月、环磷酰胺(CYC)至少3个月方可计划妊娠。来氟米特(leflunomide)需检测血药浓度,若可检测则行消胆胺洗脱;若检测不可及,则停药至少3.5个月或完成洗脱后计划妊娠。

生物制剂:TNF抑制剂(TNFi)——可在孕前安全继续使用,无需调整。其他生物制剂可在充分评估母胎获益与风险后使用,但推荐强度为弱推荐,较TNFi的强推荐明显保守。

JAK抑制剂:这是本次共识最具标志性的更新之一。共识明确要求JAK抑制剂应在计划妊娠前至少2周停用。考虑到EULAR 2024更新对JAK抑制剂在孕期的使用仍持“数据不足”的审慎态度,APLAR共识给出明确的停药时间窗,为临床提供了亟需的操作性指导。

其他小分子药物阿普米司特apremilast)、阿伐可泮(avacopan)、波生坦(bosentan)、伏环孢素(voclosporin)应在计划妊娠前尽可能替换为妊娠兼容药物。



03
男性生育相关问题


共识首次系统阐述了男性AIRDs患者的生育管理。环磷酰胺需停药3个月、沙利度胺停药1个月后方可计划生育。若遇生育延迟,可停用柳氮磺吡啶(sulfasalazine)并提供不孕症相关检查。值得注意的是,共识明确TNF抑制剂、甲氨蝶呤(<25 mg/周)、MMF、来氟米特等药物在男性中可安全继续使用,无需调整——这一立场较既往部分指南更为明确。对于JAK抑制剂及其他新型生物制剂在男性中的安全性,共识坦承“数据不足”,提示了未来的研究方向。





孕期管理:分层细化的监测与治疗方案





01
SLE分层管理:有无肾炎的差异化策略


共识将SLE孕期管理区分为“无肾受累”与“有肾炎”两个层级,体现了精准分层理念。

无肾受累SLE孕期:建议妊娠期各阶段至少进行一次临床评估及实验室检查(全血细胞计数尿常规、尿蛋白/肌酐比或24小时尿蛋白、抗dsDNA、补体C3/C4)。孕晚期应行多普勒超声及胎儿生物指标监测以筛查胎盘功能不全及小于胎龄儿。所有SLE孕妇均应使用羟氯喹(HCQ)(中等质量证据、强推荐)——这是共识最有力的推荐之一。低剂量阿司匹林同样为强推荐。轻中度发作可用非氟化糖皮质激素泼尼松甲泼尼龙氢化可的松)治疗,重度发作可用大剂量口服或静脉甲泼尼龙冲击。

SLE肾炎孕期:共识要求肾炎缓解至少6个月后方可计划妊娠,并强调严密监测血压。低剂量阿司匹林同样适用。治疗药物包括羟氯喹、硫唑嘌呤他克莫司、环孢素及非氟化糖皮质激素,均可全程使用。这一方案与EULAR 2024推荐基本一致,但APLAR共识将其全部列为强推荐,力度更强。



02
APS孕期管理:从“一刀切”到风险分层


共识对APS孕期管理进行了精细的风险分层:

  • aPL阳性但无APS临床表现:可考虑孕前及孕期使用低剂量阿司匹林,但仅为弱推荐;

  • 复发性流产伴低滴度aPL阳性:低剂量阿司匹林或联合低分子肝素(LMWH)的选择需个体化;

  • 产科APS:从妊娠确认至产后6~12周,应使用预防剂量LMWH联合低剂量阿司匹林——中等质量证据、强推荐。可考虑加用羟氯喹,但为弱推荐;

  • 血栓性APS:从妊娠确认至产后6~12周,应使用治疗剂量LMWH联合阿司匹林——强推荐。同样可考虑加用羟氯喹

  • 难治性产科APS:对阿司匹林联合LMWH标准治疗失败者,共识明确“现有证据不足以支持使用IVIg或泼尼松”——这一审慎立场与国际最新证据一致。



03
抗Ro/SSA与抗La/SSB抗体阳性管理


共识首次为亚太地区制定了抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗体阳性孕妇的胎儿心脏监测方案。专家组建议从孕16周至26周每两周进行一次胎儿心脏监测;有既往胎儿心脏受累史者建议每周监测。对于胎儿一度或二度心脏传导阻滞,可启动口服地塞米松4 mg/d治疗;三度(完全性)心脏传导阻滞则不推荐使用地塞米松。对地塞米松无反应者,可考虑IVIg或血浆置换——但均为弱推荐且证据质量极低。羟氯喹可用于抗Ro/SSA和/或抗La/SSB阳性孕妇——94%同意、强推荐。



04
其他AIRDs孕期管理


共识扩展了对系统性硬化症(SSc)、特发性炎性肌病(IIM)及血管炎(vasculitis)的孕期管理建议。对于SSc肾危象,共识明确可在孕期使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)——尽管证据质量极低,但专家组以88%同意给出了弱推荐,体现了“母体生存优先”的临床判断。IIM需严密监测疾病活动度及肌酸激酶水平。血管炎需严密监测高血压及疾病活动度。



05
孕期用药:安全边界的重大拓展


共识在孕期用药方面做出了多项具有区域特色的更新:

  • 糖皮质激素:应以最低有效剂量维持疾病缓解,泼尼松尽量≤5 mg/d并尽可能停用。剖宫产时可考虑应激剂量,阴道分娩则无需;

  • 非甾体抗炎药:可间歇性使用至孕28周,优选短效、非选择性非甾体抗炎药——弱推荐;

  • 羟氯喹、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙碱、他克莫司、环孢素:孕期安全可用——强推荐;

  • TNF抑制剂:可在孕期全程安全继续——尽管证据质量极低,但专家组给出强推荐,反映了临床实践中对TNFi安全性的高度认可。若TNFi全程使用,婴儿卡介苗(BCG)接种应推迟至6月龄以后。

  • 非TNF生物制剂:可在重症母体疾病时使用——弱推荐;

  • JAK抑制剂:因证据不足,不应在孕期使用——88%同意、强推荐。这一定位与EULAR 2024”避免使用“的立场一致,但APLAR以强推荐形式予以固化。






哺乳期用药:TNF抑制剂安全性的再确认


共识鼓励AIRDs患者母乳喂养。哺乳期可用药物包括:非选择性非甾体抗炎药、糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙碱、环孢素、他克莫司——强推荐。接受甲泼尼龙静脉冲击(1000 mg)者,建议输注后2~4小时再哺乳。

TNF抑制剂及多种生物制剂可在哺乳期使用——弱推荐。甲氨蝶呤(<25 mg/周)、波生坦、西地那非可在无替代方案时考虑——弱推荐。JAK抑制剂、阿普米司特、阿伐可泮、伏环孢素、来氟米特、环磷酰胺、MMF不应在哺乳期使用——强推荐。





避孕、辅助生殖与生育力保存





01
避孕:从“禁忌”到“精细化选择”


共识对避孕方式的推荐体现了从“一刀切禁忌”到“风险分层精细化选择”的重要转变:

  • 基础原则:风湿科医师应主动与育龄期女性讨论避孕问题。紧急避孕对所有AIRDs女性(包括SLE和aPL阳性者)均可提供;
  • IUD与孕激素单药口服药:无禁忌时均可安全使用,IUD避孕效果更优;
  • 醋酸甲羟孕酮:不建议用于aPL阳性、血栓风险高或骨质疏松高风险者;
  • SLE与激素避孕:稳定/低活动度且aPL阴性的SLE,可使用激素避孕、IUD或孕激素植入物——强推荐。中重度活动SLE且aPL阴性者,优选IUD或孕激素单药口服药。
  • APS/aPL阳性禁止使用雌孕激素联合避孕药,可选用IUD或孕激素单药口服药——强推荐。




02
辅助生殖技术


共识明确辅助生殖技术在疾病稳定/非活动且aPL阴性的AIRDs女性中安全有效。SLE患者应在疾病静息期计划辅助生殖。泼尼松及除CYC外的改善病情药物和生物制剂可在过程中继续使用。对于辅助生殖中的aPL阳性者,可考虑预防性抗凝。建议使用温和激素刺激方案或GnRH拮抗剂方案以降低卵巢过度刺激综合征风险。



03
生育力保存与激素替代治疗


共识推荐GnRH激动剂用于需CYC治疗的绝经前SLE及其他AIRDs女性。男性需CYC者应在用药前或末次用药后3个月进行精子冷冻保存。激素替代治疗可用于无aPL阳性、有严重绝经后血管舒缩症状的AIRDs女性。aPL阳性者需谨慎权衡血栓风险与获益。





HPV疫苗接种:从“犹豫”到“推荐”


共识明确HPV疫苗在AIRDs女性中安全有效。建议在疾病稳定、糖皮质激素用量最低时接种以获得最佳效果。这一推荐在SLE患者中证据较为充分。





结语


本共识是APLAR首部针对AIRDs生殖健康管理的区域性指南,其核心更新可概括为以下要点:其一,确立了“主动管理”与“共同决策”的总体原则,推动风湿科医师从被动应答转向主动咨询;其二,大幅扩展了孕前及孕期可用药物的范围——TNF抑制剂可全程使用、多种生物制剂可在重症时选用,同时首次明确了JAK抑制剂停药2周的具体时间窗;其三,对SLE、APS等疾病实施精细化的风险分层管理,从“一刀切”走向“因人施策”;其四,避孕推荐从既往的“谨慎限制”转向基于风险分层的精细化选择;其五,首次将HPV疫苗接种、男性生育力保存等议题纳入系统性推荐

然而,共识也坦承了亚太地区研究证据的严重不足——系统综述仅纳入152篇区域原创文献,多数领域GRADE证据质量为低或极低。专家组因此明确了15项未来研究优先方向,涵盖区域注册登记建立、新型生物制剂与小分子药物孕期安全性、儿童长期随访、心理健康与社会心理支持等。这些共识声明的价值,不仅在于为当前临床实践提供亟需的指导框架,更在于为亚太地区未来的高质量研究指明了方向。


文献索引:V. Ravindran,M. H. Radhakrishna, S. Kayidhi, et al., “ The Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR) Consensus Statements for the Management of Reproductive Issues in Autoimmune Rheumatic Diseases,” International Journal of Rheumatic Diseases 29, no. 7 (2026): e70751, https://doi.org/10.1111/1756-185x.70751.





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