儿童间质性肺疾病（chILD）是一组累及婴幼儿至青少年的罕见且多样的弥漫性肺实质疾病。既往报告显示部分病程中可出现肺纤维化，但儿童肺纤维化的发生率与对肺功能、生存的影响长期缺乏系统评估。已有的两项相关研究——一项单中心 124 例儿童的 CT 影像分析仅识别 19 例合并纤维化特征，另一项仅 39 例入组的抗纤维化随机试验。两组研究均未在大型前瞻性队列中系统、标准化地评估影像与组织学表现。
尽管成人间质性肺疾病领域已建立成熟的纤维化诊断标准，但儿童沿用这些标准是否合适、不同标准之间如何取舍和对儿童预后的判断价值如何，仍是亟待解答的问题。基于此，本研究借助欧洲 chILD-EU 注册研究这一大规模、前瞻性且多中心 chILD 队列，使用预设的注册标准与试验标准系统界定儿童肺纤维化，并量化其患病率与对肺功能、生存的影响，为未来儿童抗纤维化干预的目标人群筛选提供基线依据。
本研究为基于 chILD-EU 注册队列的多中心观察性研究，覆盖 23 个欧洲国家的转诊中心，纳入 2004 年 3 月 3 日至 2025 年 7 月 23 日期间，0–18 岁首次确诊chILD 的患儿。诊断依据美国胸科学会与欧洲儿童间质性肺病管理平台指南。
- 注册定义（fibrosis register），满足以下之一：（1）单次 CT 满足 5 项影像指标中任意 2 项（线状 / 网状影、牵引性支气管扩张、肺结构扭曲、蜂窝征、囊状病灶），或至少 2 条含囊性病变的影像学特征；（2）单次肺活检检出间质纤维化、成纤维细胞灶、蜂窝征任意一项即可确诊。
- 试验定义（fibrosis trial），满足以下之一：（1）至少两次 CT 均满足 5 项影像指标中任意 2 项；（2）至少一次CT满足前 4 项影像指标中任意 2 项且肺活检阳性。
所有 CT 由 3 名胸部放射科医师集中按 Fleischner 学会术语复核，活检由专病理科医师独立复核。主要结局为纤维化是否存在；随访按 6、12 个月及每年一次进行，至死亡、肺移植或转入成人医疗；纵向随访肺功能以用力肺活量占预计值百分比（ppFVC）评估。统计采用 Cox 比例风险模型分析生存（死亡或肺移植），并校正性别、年龄分层与体重指数（body mass index，BMI）z 值；ppFVC 纵向轨迹以线性混合效应模型拟合，校正基线年龄、随访年份与“纤维化－访问”交互。研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT02852928）。
➤【受试者与基线特征】
chILD-EU 注册共登记 1170 例，剔除 40 例非 ILD 与 59 例未经 CT 或活检诊断者后，最终分析 1071 例。患儿中男性 570 例（53.2%）、女性 501 例（46.8%），中位入组年龄 2.4 岁（四分位距 [IQR] 0.6–9.2），882 例（76.8%）为欧洲裔；1071 例中 143 例（13.3%）失访、71 例（6.6%）转入成人医疗，中位随访 2.2 年（IQR 0.6–5.3）。常见的合并治疗为全身性糖皮质激素（672/1057，63.6%）、大环内酯（370/1057，35.0%）与羟氯喹（267/1055，25.3%），抗纤维化药物几乎未规范使用，仅 7 例短暂使用吡非尼酮、3 例短暂使用尼达尼布。在 1071 例接受至少 1 次 CT 或活检的患儿中，按注册定义， 220 例（20.5%，95% CI 18.1%–23.0%）合并肺纤维化；在 534 例接受至少 2 次 CT 或 1 次 CT 加活检的试验子队列中，按试验定义，62 例（11.6%，95% CI 8.9%–14.3%）合并肺纤维化。两套标准的影像学特征分布类似：注册标准下最常见为线状/网状影（161/220，73.2%）与囊性病变（113/220，51.4%），其次为结构扭曲（85/220，38.6%）、牵拉性支气管扩张（63/220，28.6%）和蜂窝影（21/220，9.5%）；试验标准下以线状/网状影（45/49，91.8%）最常见。值得关注的是，若将囊性病变纳入纤维化判定标准，注册定义下的纤维化检出率从51.4%提升至73.2%（增加21.8%），试验定义下从61.3%提升至79.0%（增加17.7%） ，提示囊性病变在儿童纤维化诊断中的独特价值。在基线肺功能检测时，无论采用哪套判定标准，纤维化患儿全随访周期内ppFVC 较非纤维化组持续降低 15%～20%（注册定义：59.8% vs 73.3%；试验定义：56.8% vs 69.9%）。非纤维化患儿随访 1～4 年 ppFVC 可出现 3.7%～8.4% 生理性提升，符合儿童肺发育规律；而纤维化患儿 8 年内肺功能无显著改善，肺损伤呈持续性稳定受损状态。基线合并囊状病灶的纤维化患儿初始 ppFVC 相对更高，但随访 1 年后该优势完全消失。
图2：根据纤维化状态估算的ppFVC变化轨迹边际均值注册标准下，纤维化患儿入组后死亡或肺移植的发生率显著高于非纤维化患儿（log-rank P=0.0029），未校正风险比（HR）＝1.64（95% CI 1.18–2.28，P=0.0032），校正性别、年龄分层与 BMI 后z 值后仍显著（HR 1.64，95% CI 1.14–2.35，P=0.0078）。其中，男性性别（HR=0.69）和较高的BMI z评分（HR=0.80）为保护因素。尽管风险方向与注册标准一致，但试验标准下两组生存差异未达统计学显著。
仅累及肺部的疾病中，ABCA3 缺陷纤维化率超过 30%；合并系统性疾病的患儿中，氨基酰-tRNA 合成酶缺陷、COPA 综合征 8/14（57.1%）、其他罕见遗传病 5/16（31.3%）均超过 30%；外源性损伤中，支气管肺发育不良 15/27（55.6%）纤维化率最高。相比之下，感染后闭塞性细支气管炎、药物反应和感染后慢性间质性肺疾病等纤维化率均不足 30%。研究共识别出 72 种 chILD 实体中存在纤维化表现。
本研究是首个覆盖全谱系 chILD 的大型前瞻性纤维化队列，证实肺纤维化是儿童间质性肺病高发严重并发症，两套诊断标准适用场景区分明确：注册定义（单次时间点评估）便于在常规诊疗中早期识别高危患儿，适用于流行病学筛查和风险分层；试验定义（需纵向确认）特异性更高，更适合干预性临床试验的入组筛选。研究还证实，儿童肺纤维化并非成人疾病的简单翻版，囊性病变应作为儿童特异性纤维化指标纳入评估体系。
研究的主要优势是统一标准与多中心前瞻设计，但仍存在以下局限：第一，各国转诊与影像检查习惯差异可能导致病种代表不均；第二，CT 与活检由临床医师决定而非随机开展，无法完全消除选择偏倚；第三，整个队列在本研究期间抗纤维化药物几乎未规范使用，可视为“抗纤维化－未暴露”的参考人群；第四，部分登记患儿 <6 岁不能常规完成肺功能测试，使早期肺功能轨迹的解释需谨慎。综上，肺纤维化在儿童期已开始出现，并显著影响肺功能与生存；在 chILD 诊疗中应早期、系统地应用预设标准识别高风险患儿，为未来抗纤维化干预的适时介入提供决策依据。
参考文献：Griese M, Reu-Hofer S, Ley-Zaporozhan J, et al. Prevalence and disease trajectories of pulmonary fibrosis of childhood interstitial lung disease: a register-based, multicentre observational study. Lancet Respir Med. Published online June 24, 2026.
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