PSA检测在普通人群中的筛查价值因过度诊断和局限性而长期存在争议，国际间迄今未能形成统一共识。然而，PSA作为目前最有效的前列腺癌（PC）生物标志物之一，将其用于已知遗传易感性的高风险个体进行靶向筛查时，可能显著改变风险-获益平衡。

BRCA2 PGV携带者罹患PC的风险显著升高，据估计，65岁时的相对风险增加2.5至8.6倍。BRCA2与早发、csPC（定义为Gleason评分≥7或分级分组[GG]≥2）、更高的局部和远处转移率以及更高的死亡率相关，被认为是独立的不良预后因素。而关于BRCA1 PGV相关风险的报告则存在差异，据估计，该人群65岁时的相对风险增加1.8至3.8倍，部分研究提示其与csPC也存在关联。

IMPACT（NCT00261456）是一项国际前瞻性研究，此前已报告了3年筛查的中期结果。结果显示，PSA筛查可检出高比例的早期csPC，尤其是在BRCA2 PGV携带者中，且PSA在BRCA1/BRCA2 PGV人群中的预测价值优于非携带者。本次报告公布所有参与者完成五轮PSA筛查后的最终结果（即IMPACT研究主要终点），包括BRCA1/BRCA2 PGV队列中PC和csPC的发病率及其肿瘤特征。

IMPACT研究旨在检测在5年筛查期内PC发病率增加一倍的情况，设定在0.05显著性水平下具有80%的统计效力。研究目标样本量为500名BRCA1 PGV携带者、350名BRCA2 PGV携带者以及850名家族性BRCA1/BRCA2 PGV检测阴性的对照组个体。

该研究于2005年至2015年间，从20个国家的65个中心共招募了3063名年龄在40-69岁（中位年龄54岁）的参与者，分为两个队列：(1)BRCA1/BRCA2 PGV携带者（915名BRCA1携带者，901名BRCA2携带者）；(2)年龄匹配的家族性PGV非携带者（727名BRCA1非携带者，520名BRCA2非携带者）。所有参与者在入组时均无PC诊断或前列腺活检史。

研究方案规定每年进行一次PSA筛查，共五轮。当PSA值>3.0 ng/ml时，建议进行前列腺活检（PBx）。活检转诊基于单次PSA值，除非有临床指征，否则不重复PSA检测。各中心被要求遵循标准PBx方案，采集10-12个组织样本。活检结果为良性的参与者继续进行后续年度PSA筛查。如果个体PSA水平较PBx前PSA水平升高>50%，则建议重复活检。诊断为PC的参与者按照当地指南进行治疗。癌症分级采用国际泌尿病理学会2014年分级分组定义，其中GG ≥2（Gleason评分≥7）被定义为csPC，并依据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对肿瘤进行风险分层。

第五轮筛查结束后，16个中心对所有尚未进行活检的参与者（不限PSA水平）提供可选的“研究结束活检”，旨在评估PSA <3.0 ng/ml人群中PC的发病率。

统计分析按BRCA1/BRCA2 PGV状态分层。分别计算PSA >3.0 ng/ml和PBx对PC检出的阳性预测值（PPV），并采用卡方检验进行组间比较。累积发病率在第五轮筛查时计算，并通过泊松回归（以随访人年作为偏移量，并校正年龄、种族和国家）在不同PGV状态组间进行比较，以估算发病率比（IRR）和95%置信区间（CI）。统计分析使用Stata v14.2和GraphPad Prism v10进行，p < 0.05被认为具有统计学意义。

• 研究人群基线特征

本研究共纳入2929名独立个体，包括BRCA1 PGV携带者915名、非携带者727名， BRCA2 PGV携带者901名、非携带者520名。入组时中位年龄为54岁（四分位距[IQR] 47-60），97%（2970/3063）的参与者为欧洲白人血统。值得注意的是，有35%的参与者在研究入组前已进行过PSA筛查（即65%为PSA筛查初检者）。各组间在社会人口学特征、症状或既往筛查行为方面无统计学显著差异。

• PC及csPC发病率

完成五轮筛查后，总体PC发病率为4.3%（126/2929）。BRCA2 PGV携带者组的PC发病率为5.8%（52/901），高于非携带者组的3.7%（19/520），但无统计学显著差异（p = 0.078，图1）；经过年龄、种族和国家校正后，BRCA2 PGV携带者组的PC发病率为每1000人年16例，非携带者组为每1000人年11例（校正IRR 1.7，95% CI 1.0-2.9；p = 0.059）。BRCA1 PGV携带者组的PC发病率为3.7%（34/915），与非携带者组的3.0%（22/727）相比无统计学显著差异（p = 0.4，图1）；校正IRR为1.3（95% CI 0.8-2.3；p = 0.3）。

图1 BRCA2/BRCA1 PGV携带者与非携带者PC累积发病率

在csPC（GG ≥2）发病率方面，BRCA2 PGV携带者组显著高于非携带者组（3.1% vs 1.3%；p = 0.039），校正IRR为2.4（95% CI 1.0-5.6；p = 0.054，图2）。BRCA1 PGV携带者组（1.4%）与非携带者组（0.83%）之间csPC发病率无统计学显著差异（风险差0.60，95% CI -0.41至1.6；p = 0.3，图2），校正IRR为1.9（95% CI 0.7-5.1；p = 0.19）。

图2 BRCA2/BRCA1 PGV携带者与非携带者csPC累积发病率

• 肿瘤特征与诊断年龄

BRCA2 PGV携带者组PC确诊时的中位年龄为61岁（IQR 55-64），显著低于非携带者组的64岁（IQR 60-68）（p = 0.026）；csPC确诊的中位年龄亦更年轻（60.5岁 vs 65岁，p = 0.0072）。BRCA1 PGV携带者组与非携带者组在PC诊断或csPC诊断时的中位年龄均无显著差异。根据NCCN风险分类，BRCA2 PGV携带者组中度不良或高风险PC病例的比例高达65%（34/52），显著高于非携带者组的32%（6/19）（p = 0.029，图3）。BRCA1 PGV携带者组中该比例为56%（19/34），也显著高于非携带者组的18%（4/22）（p = 0.0017，图3）。大多数检测到的肿瘤在诊断时为局限性，PGV携带者组与对照组之间无显著差异，无转移性PC或T4期病例。

图3 BRCA2/BRCA1 PGV携带者与非携带者确诊PC的风险分层

• 肿瘤GG病理升级与安全性

在接受根治性前列腺切除术（RP）的人群中，BRCA2 PGV携带者中有32%（11/34）的GG在RP病理报告中发生改变；BRCA1 PGV携带者中有35%（8/23）发生改变。其中，91%（10/11）的BRCA2 PGV携带者和88%（7/8）的BRCA1 PGV携带者为GG病理升级，仅有4例（1名BRCA1携带者，1名BRCA2携带者，2名BRCA2非携带者）为GG病理降级。值得注意的是，所有GG病理升级病例均发生在BRCA1或BRCA2 PGV携带者中，而非携带者组无个体出现GG病理升级。在GG病理升级的病例中，29%（2/7）的BRCA1 PGV携带者和30%（3/10）的BRCA2 PGV携带者还观察到T分期升级至T3a/b。在126名诊断为PC的参与者中，共记录了4例死亡，但这些死亡均与PC无关。

IMPACT是迄今为止唯一一项针对BRCA1和BRCA2 PGV携带者开展PC筛查的多中心国际前瞻性研究，其完整的5年筛查数据具有重要的临床指导价值。研究结果再次证实既往发现，即BRCA2 PGV携带者确诊年龄更小，且侵袭性疾病发病率更高。更为重要的是，本研究数据首次明确证实，尽管BRCA1 PGV携带者人群中总体PC发病率可能并不更高，但在该人群中发生的肿瘤在侵袭性上显著高于非携带者人群。这一差异在比较BRCA1队列中偶发性肿瘤时尤为明显（p = 0.0017）。普通人群进行PSA筛查的主要争议在于惰性肿瘤的过度检出，然而，本研究数据有力支持在高风险PGV携带者人群中进行靶向筛查的重要性。

IMPACT研究的一个优势在于，大部分参与者（65%）在研究入组前未进行PSA检测，更贴近真实世界的初筛场景。基于既往IMPACT研究结果，欧洲泌尿外科学会已于2020年（并于2024年进一步更新）将BRCA2 PGV携带者从40岁开始进行PC筛查纳入指南推荐。尽管关于PSA筛查在普通人群中应用的争论仍在继续，但针对BRCA2 PGV携带者进行PC筛查以促进csPC早期发现的获益已较为明确。

本研究首次报告了BRCA1 PGV携带者与非携带者之间，筛查发现的肿瘤在NCCN风险分类存在显著差异（p = 0.0017），此前已在BRCA2 PGV携带者中报告过该现象，并在本报告中再次得到证实。尽管BRCA1 PGV携带者组的PC发病率与非携带者组相比并未显著增高，但BRCA1 PGV携带者组筛查发现的肿瘤更具侵袭性。

RP术后GG病理升级的比例较高是本研究的另一关键发现。总共有17例病例从GG 1/2升级为GG ≥2，而且均发生在BRCA1或BRCA2 PGV携带者中。RP后结果进一步表明，在确诊PC的人群中，BRCA1/BRCA2 PGV携带者在手术切除标本中具有更差的病理学特征，该结果与既往报道中BRCA2 PGV携带者肿瘤具有侵袭性基因组特征的结论一致。因此，对BRCA1/2 PGV携带者人群进行主动监测可能并不适宜，应采取更积极的诊疗策略。

• 研究局限性

本研究中并非所有的参与者都严格遵守研究方案，约39%的PSA >3.0 ng/ml参与者拒绝或被建议不进行活检，可能导致部分PC漏诊。然而，所有参与者将进行额外的5年长期随访，预计在此期间可能检测到更多csPC病例，这将有助于更全面地评估筛查的长期影响。此外，这项纵向研究面临实践随时间变化的挑战，例如IMPACT研究始于2005年，早于多参数磁共振成像（MRI）在PC诊断路径中的广泛应用，且PBx实践也已从经直肠途径转变为MRI引导的靶向经会阴途径。活检病理报告由各地方筛查中心出具，这反映了真实世界的结局数据，但由于大量病理学家参与了肿瘤特征的分类，限制了数据的一致性，未来计划进行中央病理审查。

• 结论

经过五轮PSA筛查，这些数据再次证实，与BRCA2 PGV非携带者的个体相比，BRCA2 PGV携带者的csPC发病率更高，确诊年龄更年轻、高风险疾病占比更高。此外，本研究首次确认，BRCA1 PGV携带者通过年度PSA筛查可早期检出中高危PC。研究结果支持既往已发布的针对BRCA2携带者进行系统性PSA筛查的建议，并提示应将BRCA1携带者纳入此类筛查策略的考量范围。