甲氨蝶呤能否改变RA病程？5年随访揭示：关键在于ACPA状态_

甲氨蝶呤能否改变RA病程？5年随访揭示：关键在于ACPA状态

发布时间：2026-07-15

编者按

类风湿关节炎（RA）在出现临床关节炎前，常经历关节痛、亚临床炎症和自身抗体阳性等风险阶段。能否在这一阶段进行干预，减少症状负担并延缓或预防RA发生，是“RA二级预防”研究的核心问题。

TREAT EARLIER试验此前2年结果显示，单次糖皮质激素肌注联合1年甲氨蝶呤可减轻炎症负担，但未能在整体人群中预防RA。2026年发表于The Lancet Rheumatology的5年随访进一步提示：干预效果并非所有风险人群一致，而与ACPA状态和预测风险分层密切相关。

研究设计与方法

TREAT EARLIER是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，于荷兰13家风湿病门诊招募受试者。

（一）研究对象

纳入标准：18岁及以上、有临床可疑关节痛且MRI证实存在亚临床关节炎症的人群。临床可疑关节痛定义为近1年出现关节痛，风湿科医生判断其有进展为RA风险，但尚无临床可见关节炎。所有筛查者接受增强MRI评估掌指关节、腕关节和跖趾关节。若至少一个部位存在滑膜炎、腱鞘炎或骨炎，且该表现少见于同龄无症状人群，则定义为亚临床关节炎症。

样本量：本次5年分析基于更新后的风险分层，仅纳入预测RA风险>10%的受试者，共120例，其中ACPA阴性66例，ACPA阳性54例。

表1 样本量及基线特征

（二）干预方法

受试者按1:1随机分配至治疗组或安慰剂组。治疗组接受单次甲泼尼龙120 mg肌内注射，随后使用甲氨蝶呤1年，剂量在前4周逐渐增至最高25 mg/周或最高耐受剂量；安慰剂组接受匹配注射和片剂。两组均补充叶酸。研究药物使用1年后，继续随访4年，总随访5年。

（三）结局指标

主要终点为5年疾病负担和RA发生。疾病负担以HAQ残疾指数评估；RA定义为出现临床可见炎性关节炎，并由风湿科医生诊断为RA。

主要结果

（一）ACPA阴性高风险人群获益最明确

在ACPA阴性且预测风险升高的受试者中，治疗组5年内持续改善身体功能。与安慰剂组相比，治疗组HAQ平均差异为–0.16（95%CI –0.29至–0.04，p=0.0082）。这一差异超过既往认为具有临床意义的HAQ变化阈值，提示获益不仅具有统计学意义，也具备临床可感知价值。

RA发生风险也明显下降。5年内，治疗组35例中3例（9%）进展为RA，而安慰剂组31例中10例（32%）进展为RA，HR为0.24（95%CI 0.07-0.87，p=0.018）。对应的需治疗人数为4，即平均治疗4名ACPA阴性高风险关节痛患者，可避免1例发展为RA。

此外，ACPA阴性人群晨僵改善明显，治疗组较安慰剂组平均差异为–20.6分；临床可疑关节痛缓解也更常见，治疗组为40%，安慰剂组为16%。

（二）ACPA阳性人群未见长期持续获益

在ACPA阳性受试者中，2年时观察到的身体功能获益未能维持至5年。5年HAQ平均差异为–0.12（95%CI –0.26至0.03，p=0.12），未达到统计学显著。

RA进展方面，ACPA阳性人群总体进展率较高。5年内，54例中33例（61%）发展为RA。治疗组31例中18例（58%）发展为RA，安慰剂组23例中15例（65%）发展为RA，差异不显著（HR 0.75，95%CI 0.38-1.49，p=0.41）。这说明1年甲氨蝶呤加单次糖皮质激素干预，并不足以长期改变ACPA阳性RA风险期病程。

图1 ACPA阴性与ACPA阳性高风险关节痛患者5年功能负担和RA进展

（三）功能改善轻度持续，但不能预防RA

在236例原始试验总体人群中，治疗组5年身体功能较安慰剂组仍有轻度改善，HAQ平均差异为–0.06，但RA发生并未被预防：治疗组119例中26例（22%）发展为RA，安慰剂组117例中29例（25%）发展为RA。

这一结果说明：在经过风险分层后，ACPA阴性且风险升高的关节痛人群可能从限时甲氨蝶呤干预中获得长期获益，而ACPA阳性人群需要其他预防策略。

临床意义

ACPA阴性和ACPA阳性RA在遗传背景、免疫病理和疾病演变上存在差异，TREAT EARLIER 5年数据进一步支持两类风险人群不应使用同一种预防逻辑。

对ACPA阴性高风险关节痛患者，1年甲氨蝶呤联合单次糖皮质激素可长期降低炎症性疾病负担，并减少RA发生。这提示，在有亚临床炎症证据且预测风险升高的人群中，早期限时干预可能改变部分ACPA阴性RA的演变轨迹。

对ACPA阳性高风险人群，甲氨蝶呤方案未能带来长期病程改变。该人群可能需要更针对自身免疫启动和B/T细胞相互作用的干预策略，例如既往研究中更受关注的共刺激信号阻断等方向。

局限与解读

本次分析虽基于预设的5年随访计划，但高风险分层使用了试验设计后发展出的风险模型，因此样本量较小，尤其是ACPA分层后统计效能有限。5年随访期间未重复MRI，也限制了对亚临床炎症长期变化的观察。研究人群来自荷兰，推广到其他人群和医疗环境时仍需谨慎。

此外，治疗方案包含单次糖皮质激素和1年甲氨蝶呤，不能完全拆分两者各自贡献。但从长期结果看，获益集中在ACPA阴性高风险人群，这一点对未来RA预防试验设计具有重要价值。

参考文献：

1. van Mulligen E, Dumoulin QA, van Steenbergen HW, Krijbolder DI, Visser AW, Böhringer S, et al. Long-term durability of a time-limited methotrexate intervention in patients with anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative arthralgia at increased risk for rheumatoid arthritis (TREAT EARLIER): 5-year data from a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. 2026. doi:10.1016/S2665-9913(26)00109-8.

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