代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，全球成人MASLD患病率约为30%，据估算全球现患人数达16.6亿例，给医疗卫生体系带来沉重负担。MASLD不仅会升高
近期，发表于Clin Gastroenterol Hepatol（IF:16.2）的一篇社论，梳理了当前MASLD治疗领域的发展格局，重点解读了
目前，公认的MASLD核心干预手段为生活方式干预。过去数十年间，学界对MASLD及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发病机制的研究取得了长足进展。基于现有研究证据，两类主流治疗策略成为研发核心方向：
直接靶向肝细胞，通过药物改善肝脏在毒性代谢环境下的功能。代表药物包括甲状腺激素受体 β（THRβ）激动剂、脂肪酸合成酶抑制剂。其中，THRβ激动剂瑞司美替罗已于2024年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MASH。该药物的III期临床试验数据显示，经52周治疗后，可观察到MASH缓解伴纤维化改善，但整体应答率不足30%，疗效仍未达预期。成纤维细胞生长因子21（FGF21）受体激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂等其他候选药物，可作用于大脑、脂肪组织与肝细胞多条通路，调节相关代谢通路以改善肝脏脂肪变性。
改善肝脏代谢环境。典型代表药物为肠促胰素类似物，药物无需直接作用于肝脏，而是通过中枢抑制食欲、纠正营养过剩状态，形成机体负能量平衡，恢复代谢自主调控，进而改善
此外，目前已发现多种可升高MASH发病风险的基因多态性，既有助于评估个体疾病易感性，也为新药研发提供了靶点思路。
GLP-1是研究最为深入的肠道激素，最初被定义为一种肠促胰素，可增强进食诱导的胰岛素分泌效应。GLP-1的生物学效应由GLP-1受体（GLP-1R）介导，该受体分布于肠道、胰腺α细胞、β细胞及中枢神经系统。GLP-1 RA是人工合成的GLP-1类似物，可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）的降解，因此在血液循环中半衰期更长。与磺脲类、胰岛素等传统降糖药物相比，GLP-1 RA降糖效果相当，低血糖与体重增加的发生风险更低。此外，多项研究证实，GLP-1 RA可显著降低CVD、CKD的远期发病风险、延缓疾病进展。
越来越多证据表明，除心肾保护获益外，GLP-1 RA对MASLD及MASH同样具有治疗价值。
从作用机制来看，由于各类肝脏细胞均不表达经典型 GLP-1R，GLP-1主要通过间接通路改善肝脂肪变性与肝纤维化。具体而言，下丘脑 GLP-1R信号通路抑制进食，进而减轻体重、降低血糖与脂肪酸水平；胰岛β细胞上GLP-1R被激活后胰岛素分泌增多，促进胰岛素敏感组织摄取脂肪酸与
Mao等人开展一项目的试验模拟研究探索了GLP-1 RA与合并T2DM的MASLD患者肝脏及肝外并发症发生风险的关联。研究结果显示，与DPP-4抑制剂相比，GLP-1 RA治疗组各类不良结局的每千人年发病率均显著更低：HCC（0.8 vs 1.7，HR=0.53，95%CI：0.39~0.71）、肝硬化（29.3 vs 32.9，HR=0.91，95% CI：0.86~0.96）、CVD（57.2 vs 73.9，HR=0.90，95% CI：0.86~0.95）、CKD（4.5 vs 6.8，HR=0.73，95% CI：0.64~0.84）以及肝外肿瘤（16.9 vs 22.9，HR=0.82，95% CI：0.77~0.89）。符合方案集分析显示，上述各类不良结局与GLP-1 RA治疗仍具有统计学显著性。该研究证实，GLP-1RA治疗不仅具备良好的长期安全性，还可降低合并T2DM的MASLD患者发生不良结局的风险。该结果凸显了将GLP-1 RA治疗拓展至更广泛人群（尤其是MASLD及MASH患者）的潜力与可行性。
近年来，MASLD领域在提升GLP-1 RA治疗效能方面已取得显著进展，研发方向主要包括开发肠促胰素多受体激动剂、采用基于GLP-1 RA的联合治疗方案。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）属于另一类肠促胰素，激活GIP可与GLP-1发挥协同作用促进胰岛素分泌，同时促进脂肪细胞储存甘油三酯，减少游离脂肪酸在肝脏异位沉积。一项针对MASH的临床试验显示，GLP-1/GIP双受体激动剂
胰高血糖素可直接作用于肝细胞，抑制脂肪合成、促进游离脂肪酸（FFA）线粒体β氧化，并通过激活棕色脂肪组织增加机体能量消耗。相关
另有一项验评估GLP-1/FGF21双受体激动剂用于合并T2DM的MASLD患者的研究显示，HEC88473仅治疗5周，即可经磁共振（MRI）检测证实显著降低肝脏脂肪分数，同时改善血糖控制与血脂谱，且整体安全性、患者耐受性良好。
此外，GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂Retatrutide的II期临床试验结果显示，其可使体重减轻幅度达24.2%，同时显著减少肝脏脂肪，90%受试者的肝脏甘油三酯含量降至正常范围。
探究GLP-1RA联合纤维化直接靶向药物的治疗方案的应用价值具备合理性。除上述多受体激动剂外，MASLD相关临床前及临床研究已证实，GLP-1RA与法尼醇X受体（FXR）激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、大麻素受体拮抗剂的联合治疗方案具备可行性。
各类药物作用机制可互为补充，提示GLP-1 RA与肠促胰素类似物联合方案也可作为MASH的有效治疗选择。由于GLP-1 RA改善MASH的作用大多不通过直接靶向肝脏实现，因此该类药物适合用于MASH的联合治疗。
参考文献：
1.Ye Feng, Chengfu Xu. Clinical and Molecular Hepatology.2026; 32(2): 924-927.
2.Mao X, Zhang X, Lai R, Cheung KS, Yuen MF, Cheung R, Seto WK, Nguyen MH. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist and reduced liver and non-liver complications in adults with type 2 diabetes and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a target trial emulation study. Clin Mol Hepatol. 2025 Jul;31(3):1084-1099. doi: 10.3350/cmh.2024.1096. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40268291; PMCID: PMC12260620.
编辑&排版：siqili
审校：Kirinmay
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