酒，可谓是我国文化中一种奇妙的存在，千百年间，它既是人们抒怀的载体，也是社交的纽带。

时至今日，酒桌之上的“酒量”，依旧是很多人攀比的资本。“千杯不醉”常被认为是厉害、有气场的证明，而那些“一喝就上脸”的人，要么被调侃酒量不行，要么总被劝着“多喝几次就练出来了”。

好在随着科普普及，越来越多人终于明白：喝酒脸红根本不是什么酒量差，而是身体发出的明确警报！背后的元凶是ALDH2基因突变，它会导致乙醛无法被及时代谢，堆积在体内。而多项研究也证实，这种基因缺陷本身就会显著升高癌症、心血管疾病、神经炎症的发病风险，是实打实的健康隐患！

但你知道吗？除了ALDH2，还有一个常被忽略、同样位于线粒体、负责代谢乙醛的 ALDH1B1。长期以来它都被当作“次要解酒酶”，没人把它的基因变异当回事。而近期，《Science Advances》上发布的最新研究却发现：ALDH1B1 的低活性变异在人群中远比想象中普遍，估算显示，每 4 个东亚人中，就有 1 人同时携带ALDH2和ALDH1B1的低活性变异。而当这两种基因缺陷同时出现时，哪怕只摄入一次中等剂量的酒精，大脑里的神经炎症、阿尔茨海默病核心标志物都会急剧升高！

本研究的一些背景知识

我们都知道，酒精（乙醇）进入身体后，会被代谢成毒性很强的乙醛，然后再被乙醛脱氢酶（ALDH）分解成无害的乙酸。在这个过程里，ALDH2是当之无愧的“主力军”，承担了90%以上的活儿。所以，关于ALDH2基因突变（尤其是东亚人群中高发的E504K突变，导致酶活性丧失）的研究非常多，它的突变会导致乙醛堆积，引起脸红、心跳加速，甚至增加患癌风险。

但是，ALDH家族里还有一个“替补队员”——ALDH1B1，它和ALDH2有72%的氨基酸序列相似性，同样驻扎在线粒体里，也能代谢乙醛，虽然效率低一些（Km值更大），但也是第二高效的“解酒酶”。长期以来，这位“替补”一直活在“主力”的阴影下，科学家们对它的关注度不高。

那么，如果“主力”（ALDH2）和“替补”（ALDH1B1）同时拉胯，会发生什么？特别是对那些爱喝酒的来说，这种“基因双瘸腿”是不是一种巨大的健康隐患？因此，本研究的实验目的就是搞明白上述两个问题。

实验流程

研究分为三个层级逐步推进。第一层级是人群大数据分析。研究团队基于 gnomAD 4.1.0 数据库，筛选出在至少一个族群中等位基因频率高于 0.1% 的 ALDH1B1 常见变异，统计其在非洲、拉美、东亚、欧洲等 8 个祖先群体中的分布，并更新 ALDH2 各变异的全球携带人数，推算东亚人群同时携带两种基因变异的比例。

第二层级是体外功能验证。研究选取了 5 种高频 ALDH1B1 错义变异，分别从大肠杆菌和人源细胞两方面验证其代谢乙醛的催化活性与蛋白稳定性。

第三层级是动物体内实验，团队用 CRISPR 技术构建了四种小鼠模型：

1. WT（野生型）：健康鼠，作为对照组。

2. ALDH1B1 G193fs KI：只携带ALDH1B1失活突变的小鼠。

3. ALDH2 E504K KI：只携带ALDH2失活突变的小鼠（类似于东亚“脸红基因”鼠）。

4. DKI（双基因敲入鼠）：同时携带以上两种突变的小鼠。

研究先检测了 5 月龄小鼠在基础状态下大脑的线粒体动态调控蛋白、神经胶质细胞标志物、细胞因子谱以及阿尔茨海默病（AD）相关蛋白的基础水平。随后对小鼠进行单次 2g/kg 体重的乙醇灌胃（相当于一个70公斤的人喝了约140克纯酒精，≈5-6罐啤酒或3-4两高度白酒），连续 7 小时观察小鼠的站立行为以评估醉酒程度，并在灌胃 4 小时后取材，检测血清神经损伤标志物、脑内醛类毒性产物、炎症因子及 AD 病理蛋白的变化。

人群分布：

东亚双变异携带者超四分之一

正如上图数据所示，研究共鉴定出 38 种 ALDH1B1 常见变异，其中 5 种错义变异在至少 3 个族群中频率超过 0.1%。其中 R107L 变异的携带规模最惊人，全球估算携带者达 46 亿人；A86V 变异的全球携带者也有 28 亿，在东亚人群中的频率高达 36.43%。此外还有两种移码导致的功能完全缺失（LoF）变异，在拉美裔人群中高发，估算全球约 1.2 亿人携带这两种 LoF 变异。

而我们熟悉的 ALDH2 变异，全球总携带者约 8.08 亿，其中东亚特有的 E504K（喝酒脸红变异）携带者已从 2009 年估算的 5.4 亿增长到 7.09 亿，占全球总人口的 8.8%。研究团队结合等位基因频率计算发现：在东亚人群中，约 25.3% 的人同时携带 ALDH2 E504K 与 ALDH1B1 A86V 变异，23.1% 的人同时携带 ALDH2 E504K 与 ALDH1B1 R107L 变异。这也就是说，平均每 4 个东亚人里，就有 1 个人同时存在两种乙醛代谢酶的功能下降！

体外验证：

双酶缺陷不喝酒也有脑损伤苗头

重组蛋白酶活实验证实，5 种高频 ALDH1B1 变异都会降低乙醛代谢能力，例如A86V、R107L、V176I的活性比正常蛋白低20%~50%，而M253V 和 V470A 的降幅更是超过 65%。蛋白稳定性实验显示：除 A86V 外，其余 4 种变异的蛋白都更易降解。如此活性与稳定性的双双下降，会让人体内 ALDH1B1 的实际解毒能力大幅缩水。

这种酶功能缺陷的影响在小鼠实验中得到了更直观的验证：即便完全不饮酒，5 月龄的双敲入（DKI，同时携带两种酶缺陷）小鼠，大脑已经出现了多重损伤苗头！例如，线粒体出现明显的动态失衡，而这正是神经细胞损伤的早期信号，和多种神经退行性疾病的发生密切相关。神经炎症层面，DKI 小鼠的胶质细胞活化标志物显著升高、突触蛋白水平下降，多种促炎因子与应激激酶明显激活，暗示大脑已进入炎症前状态。

更值得关注的是阿尔茨海默病相关指标：DKI 小鼠的β-淀粉样蛋白含量是正常小鼠的 1.3 倍，磷酸化 tau 蛋白更是达到了1.9 倍。这意味着仅仅是双酶缺陷本身，不需要饮酒，大脑就已经出现了 AD 病理的早期倾向！

单次饮酒：

双酶缺陷小鼠醉酒更久，AD 病理标志物急剧升高

给小鼠灌胃单次中等剂量酒精后，差异变得更加悬殊。行为学结果显示，健康对照组小鼠最快从醉酒中恢复，ALDH1B1 单突变小鼠 2.5 小时左右恢复正常活动，ALDH2 单突变小鼠需要 5 小时，而 DKI 小鼠直到 7 小时后仍未恢复到正常水平。

生理指标层面，反映轴突损伤的血清神经丝轻链（NFL）在饮酒后全面升高，其中 DKI 小鼠的水平显著高于对照组和单突变小鼠，说明其神经元损伤最严重。

最关键的炎症与 AD 病理变化，正如下图所示：基础状态下 DKI 小鼠脑内几乎检测不到的 CCL2、TNF-α，但两者在酒精刺激下急剧升高。这两种因子都被证实会促进 tau 磷酸化、加剧神经炎症，在 AD 患者脑脊液中也呈升高趋势。

而 AD 核心标志物的变化则最为惊人：饮酒后 DKI 小鼠的Aβ含量达到对照组的 3.3 倍，ptau217 达到 2.6 倍，同时促凋亡蛋白 Bax、活化的半胱天冬酶-3 也显著升高。也就是说，仅仅一次中等剂量的饮酒，就会让双酶缺陷小鼠的 AD 相关病理标志物翻倍式增长，同时伴随神经元凋亡信号的激活。

研究团队指出，这一过程的核心机制正是氧化应激与醛类毒性的叠加：醛类代谢能力下降导致乙醛与内源性醛堆积，引发线粒体裂变异常与氧化应激，持续激活小胶质细胞与星形胶质细胞，形成慢性神经炎症基础，进而推动 Aβ 生成与 tau 磷酸化。而一次性饮酒会急剧增加醛负荷，让本就脆弱的神经炎症状态瞬间恶化，大幅加重 AD 相关病理。

小结

总之，喝酒上脸从来不是“酒量差、练练就行”，它本质是身体发出的“乙醛解毒能力不足”的警报。而结合这篇最新的研究，这份警报背后可能还藏着第二重风险——如果你的解酒“替补队员”ALDH1B1 也不太给力的话，那么所谓的安全饮酒剂量压根就不存在，任何程度的饮酒都会成为损伤自身大脑和身体的放大器！

参考文献：

Common human ALDH1B1 and ALDH2 variants increase neuroinflammatory response to a single ethanol dose in mice

来源：生物谷