该研究纳入2015—2022年来自中国三个UGI肿瘤高发区（林州、磁县、肥城）内镜筛查项目的5556名参与者，队列中位年龄62岁，男性占57.16%。共识别2013例UGI肿瘤，含1050例ESCC和1015例GC；其中203例ESCC和170例GC为中位随访5.2年期间新发病例。

GWAS重复验证了已知的10q23.3 UGI肿瘤共享易感位点，并在GC中发现了一个潜在的新易感位点6p12.1，该位点在meta-GWAS中仍具有全基因组显著性，位于PRIM2基因附近的基因间区——PRIM2可能通过促进DNA复制与错配修复参与肿瘤发生。

基因层面分析显示，PLCE1和NOC3L与ESCC及GC均显著相关；表达分析提示NOC3L在肿瘤组织中上调，而PLCE1表达下调；cis-eQTL分析提示先导SNV可能直接调控NOC3L表达。这些结果为UGI肿瘤的基因特异性致病机制提供了新的生物学线索。

研究表明，高遗传风险人群UGI肿瘤风险显著升高，最高PRS组GC风险为最低组的2.35倍。在前瞻分析中，PRS每增加1个标准差，ESCC风险升高（HR 1.20，95% CI 1.05–1.37），GC风险升高（HR 1.44，95% CI 1.24–1.67）。若将人群按基因风险高低分为四等份，与得分最低的1/4人群相比，得分最高的1/4人群罹患ESCC的风险增加了1.70倍，GC风险增加了2.35倍。

GC亚型分析显示，PRS与贲门胃癌（CGC）的关联强于非贲门胃癌（NCGC），即PRS对贲门胃癌的预测效果更佳。这可能与PRS构建训练集的人群结构有关——所用PRS来源队列中有较高比例的CGC来自与本研究相似的高发区，因而更能捕捉CGC的遗传易感性，提示未来需进一步开发亚型特异性PRS。此外，风险提前期（RAP）分析提示，低遗传风险者达到与高遗传风险者相同风险水平的年龄，ESCC晚约11.7年、GC晚约13.1年，提示PRS可为个体化筛查起始年龄提供参考。

研究表明，不利生活方式者发病风险显著升高（ESCC HR 1.78；GC HR 1.81）。遗传与生活方式可共同放大风险：与低遗传风险且生活方式有利者相比，高遗传风险合并不利生活方式者ESCC风险增加2.75倍、GC增加4.18倍，但未观察到显著的相加或相乘交互作用。

值得关注的是，坚持健康生活方式可在各遗传风险层级降低风险，且在高遗传风险人群中获益最为显著：高遗传风险人群中坚持有利生活方式者，ESCC的绝对风险降低（ARR）达9.16%、GC达8.38%；高遗传风险者的累积发病率在有利生活方式下大幅下降（ESCC由14.24%降至5.08%，GC由13.23%降至4.85%），几乎可抵消高遗传易感性带来的累积风险。膳食获益在ESCC中还呈现跨遗传风险层级的显著梯度。

研究表明，在传统模型基础上加入PRS，可显著提升风险判别与重分类能力。在含年龄、性别和健康生活方式评分（HLS）的基础模型上加入PRS，可显著改善判别效能（ESCC的C指数提升6.5%，GC提升7.2%），并带来风险重分类改善，综合判别改善（IDI）值也支持这一改善。各项敏感性分析（排除缺失协变量者、排除随访首年确诊者、Fine-Gray竞争风险模型、性别与年龄分层）结论保持一致，其中PRS与风险的关联在男性中略强、在≤60岁人群中更为明显。