根据国际WAO/EAACI指南^[1]及美国HAEA医学顾问委员会2020年指南^[2]，HAE-1/2的诊断主要依据以下两条：

1.典型临床表现：反复发作的皮肤（非荨麻疹性）、消化道或喉头水肿，尤其是家族史阳性者。

2.实验室检查异常：

•HAE-1型：C1-INH浓度水平与功能水平均降低，C4水平降低；

•HAE-2型：C1-INH浓度水平正常或升高，但功能水平降低，C4水平降低。

以上两条满足，即可临床诊断HAE-1/2，无需依赖基因检测结果。

北京协和医院对既往确诊的97名HAE-1/2型患者进行SERPING1基因突变情况的研究显示：在97名患者中，90人检出76种不同变异，其余7名患者未检出致病性变异。这7名患者虽然未检出基因突变，但其临床表现和实验室检查完全符合HAE-1/2型诊断标准。研究进一步指出，该检测方法的敏感性为92.8%，意味着约7%的临床确诊HAE-1/2型患者无法通过常规基因检测找到突变。

这一现象并非中国人群所独有。该研究在讨论部分援引了多项国际数据：德国研究报道其检测敏感性≥82%，丹麦和西班牙的研究也显示有相当比例的患者通过常规方法无法检出突变。不同国家、不同种族的数据共同指向一个结论：基因检测阴性在全球范围内都是HAE-1/2型诊疗中必须正视的临床现实。

国内外研究均证实，基因检测阴性不能排除HAE-1/2，可能原因包括：

1.突变位于检测区域之外

•深部内含子突变：常规Sanger测序仅覆盖外显子及邻近内含子区域，深部内含子突变可能被遗漏。例如，Vatsiou等人曾报道一例由c.22-155G>T深部内含子突变导致的HAE患者；Hujová等人也发现c.1029+384A>G突变通过激活假外显子导致HAE。

•启动子区域或调控元件突变：影响基因表达但不改变编码序列。

2.技术局限性

•多重连接探针扩增技术（MLPA）仅检测大片段缺失/重复，无法检出点突变；

•部分复杂重排或嵌合体难以通过常规方法检出。

3.嵌合体的存在——一个常被忽视的重要原因

2025年Batlle-Maso等人报道了一例极具启发性的HAE-1病例^[4]：一名13岁女孩临床确诊为HAE-1型（C4降低、C1-INH抗原及功能显著降低），基因检测发现一个新的剪接位点突变c.890-1G>C。其父母均无症状，且实验室检查（C4、C1-INH抗原及功能）完全正常。然而，对父母进行基因检测后发现，母亲也是该突变的携带者。进一步分析显示，母亲外周血中该突变的等位基因频率仅为17%-23%，且在口腔拭子、尿液沉渣等不同组织中均维持相似的低频。这证实母亲存在性腺体嵌合体——突变发生在胚胎发育早期，导致其部分体细胞和部分生殖细胞携带突变。

这一病例揭示：

•若仅检测患者本人，会误判为“新发突变”；

•若因父母表型正常而跳过家系验证，将完全错过嵌合体的真相；

•母亲的再生育风险并非为零，遗传咨询建议发生根本性改变。

4.尚未被认识的致病机制

•表观遗传调控、非编码RNA等机制可能在部分患者中发挥作用。

1.基因检测的价值

•确诊辅助：对临床诊断不明确者提供支持；

•分型确认：对于非C1-INH相关（即非SERPING1基因突变）的特殊类型HAE患者，必须进行基因检测；

•研究用途：拓展突变谱，探索基因型-表型关联。

2.基因检测的局限性

•不能作为排除标准：检测阴性不能推翻临床诊断；

•不能替代临床判断：检出意义未明变异（VUS）时需结合临床；

•技术覆盖不全：深部内含子、调控区、嵌合体等均可能被遗漏；

•敏感性并非100%：国内外数据均显示，即便在最理想的检测条件下，仍有相当比例的患者无法检出突变。

1.漏诊风险：7%的HAE-1/2患者（如上述研究中的7例）可能因基因检测阴性而被错误排除，延误治疗；

2.资源浪费：不必要的重复检测或过度依赖基因检测导致诊疗成本增加；

3.遗传咨询偏差：以基因阴性为由否定家族遗传风险，可能使高风险亲属失去预防机会；对于嵌合体家庭，若误判为“新发突变”，将低估父母的再生育风险。

HAE-1/2的诊断是一门“临床艺术”——以患者反复发作的肿胀为线索，以C1-INH与C4的实验室数据为依据，以基因检测为辅助工具。切不可让基因检测成为HAE-1/2诊断的门槛。临床医生的判断，才是守护患者的第一道防线。

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材料审批编号：VV-MEDMAT- 136298

材料获批日期：2026年4月

参考文献：