作者：遵义医科大学第二附属医院骨科      陈俊

骨缺损是由于创伤、感染、骨肿瘤切除及骨坏死等因素引起的常见临床问题，给患者的身体功能和生活质量带来严重影响。目前，自体骨移植仍被视为骨缺损修复的“金标准”，但其面临诸多限制，如供体部位并发症、可用骨量有限以及手术创伤等。同种异体骨和异种骨移植虽能在一定程度上弥补自体骨移植的不足，但存在免疫排斥、病原体传播风险以及骨诱导能力较弱等问题。传统的人工骨替代材料（如陶瓷、金属和高分子材料）虽具有一定的修复能力，但在模拟天然骨组织的结构、力学性能和生物功能方面仍有明显差距，尤其对于不规则形状的骨缺损修复效果不佳。随着组织工程技术的发展，新型生物材料在骨缺损修复领域逐渐崭露头角。其中，水凝胶因其高含水量、良好的生物相容性、可注射性和可降解性而受到广泛关注。然而，传统单一组分水凝胶在力学强度、生物活性和骨诱导能力方面仍存在不足，难以满足骨缺损修复的复杂需求。因此，开发兼具优良力学性能和生物功能的复合生物材料，成为当前骨缺损修复领域的研究热点。

本文采用文献综述的研究方法，系统检索并分析了近年来关于纳米复合水凝胶（NCHs）在骨缺损修复领域的研究文献，旨在阐明其多机制协同修复作用，总结在不同类型骨缺损中的应用现状，分析当前临床转化面临的关键挑战，并展望未来更安全、高效、智能的NCHs系统发展方向，以期为该领域的进一步研究与临床转化提供理论参考和技术指引。

NCHs的发展概况

NCHs是通过在水凝胶基质中引入纳米材料形成的新型复合材料。它巧妙结合了纳米材料的独特物理化学特性与水凝胶优异的生物相容性。这种材料在力学性能上表现出显著优势，纳米粒子的增强作用使其具备高强度、高韧性和出色的抗疲劳性能，同时其弹性模量可精细调控以匹配骨组织，有效避免力学失配。该材料还拥有高孔隙率和相互贯通的三维网络结构，既为细胞生长提供了理想空间，又确保了营养物质与代谢产物的高效传输。在功能特性方面，纳米成分赋予材料特殊的生物活性，不仅能促进骨形成，还可实现生物分子的可控释放以优化骨再生微环境；某些纳米材料还具有抗菌特性，能有效降低感染风险，加之其优异的可注射性和可塑性，使其能够完美适应不规则骨缺损的修复需求。此外，材料的降解时间可在数周至数月范围内灵活调控，使其降解过程与骨组织再生速率良好同步，且降解产物具有良好的生物相容性。这些综合特性使NCHs成为骨缺损修复领域极具前景的理想候选材料。与传统支架材料（如纯聚合物水凝胶或部分陶瓷支架）相比，NCHs在生物学性能上展现出显著优势。它与种子细胞的结合速率更快、黏附更牢固，这得益于其纳米结构能主动引导细胞行为；在成骨作用方面，纳米组分（如纳米羟基磷灰石）能持续释放成骨离子并上调成骨基因表达，从而显著增强矿化沉积和新骨形成，而非像传统材料那样常需依赖外源生长因子。此外，其降解速度能与组织再生过程实现更好的同步，避免了传统材料降解过快导致结构塌陷或过慢阻碍组织长入的问题。尽管如此，NCHs也存在制备工艺复杂、长期生物安全性需进一步验证以及规模化生产挑战等缺点，但这些并不影响其作为下一代组织工程支架的巨大潜力。

NCHs在骨缺损修复中的作用机制

NCHs卓越的骨修复效能，源于其多维度协同作用机制。其核心在于巧妙融合了纳米材料与水凝胶基质的优势：一方面，构建仿生三维微环境，为细胞黏附、增殖及迁移提供物理支撑；另一方面，通过活性组分（如纳米粒子释放离子、表面特性、负载因子）主动调控关键生物学过程。这些过程包括：促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）定向成骨分化、调节免疫反应（如诱导促修复的M2型巨噬细胞极化）、刺激新生血管形成、发挥局部抗菌效应，以及智能控制药物与生物活性因子的时空释放等。见图1。

提供仿生微环境支持细胞黏附和增殖NCHs      通过模拟天然骨组织的微观结构和成分，为细胞提供了理想的三维生长环境。Zheng等研究开发了明胶甲基丙烯酸酯（gelMA）／透明质酸甲基丙烯酸酯（HAMA）／纳米羟基磷灰石（nHAｐ）复合水凝胶，该材料具有互连的多孔结构，压缩弹性模量接近1MPa，水分含量保持在88％以上，体外实验表明，该复合水凝胶与BMSCs具有良好的相容性，利于细胞黏附和增殖。Yu等采用胶原蛋白和二维纳米硅酸盐制备的复合水凝胶，其压缩模量增加了4倍，孔径增大，为细胞生长提供了更好的支持。这些研究表明，NCHs通过优化力学性能和微观结构，为骨缺损修复过程中的细胞黏附和增殖创造了有利条件。更值得注意的是，某些特定的NCHs（如含纳米羟基磷灰石的体系）能够通过其拓扑结构有效模拟天然骨组织的有机－无机复合结构，这种仿生特性显著增强了细胞的识别能力，并更高效地促进骨组织再生过程；Cui等研究表明，甲基丙烯酸甘油壳聚糖⁃蒙脱土纳米复合水凝胶具有互连的微孔网络结构，这种结构有利于细胞黏附、增殖和迁移，促进营养物质和氧气的扩散，从而有效支持骨组织再生。

促进BMSCs的成骨分化      多项研究证实，NCHs能够显著促进BMSCs的成骨分化。一项研究开发的gelMA／HAMA／nHAｐ复合水凝胶能够增强BMSCs的成骨分化。另一项研究采用胶原蛋白和二维纳米硅酸盐制备的复合水凝胶，在无任何骨诱导因子的情况下，碱性磷酸酶活性增加了3倍，矿化基质的形成增加了4倍，其可能通过影响细胞黏附和信号转导来调节成骨分化。这种促进成骨分化的效果可能与纳米材料释放的生物活性离子（如Ca2＋、Si4＋等）有关。例如，HUang等开发的含有纳米生物活性玻璃的复合水凝胶能够缓慢释放Ca2＋和Si4＋离子，显著促进了BMSCs的成骨分化。Zhou等研究表明，超声响应性NCHs可产生可控的电输出，显著增强BMSCs的成骨分化，其机制涉及增加钙离子内流和上调磷脂酰肌醇3⁃激酶／蛋白激酶b（PI3K／AKT）和丝裂原活化蛋白激酶激酶／细胞外信号调节激酶（MEK／ERK）信号通路。

调节免疫微环境     近年来的研究发现，NCHs还可以通过调节免疫微环境来促进骨缺损修复。Fu等开发含有海藻酸盐、石墨烯氧化物、丝素和纳米羟基磷灰石的复合水凝胶，该材料能够通过诱导M2型巨噬细胞极化来抑制免疫反应，创造有利的骨免疫微环境。Du等设计的多功能自增强可注射水凝胶海藻酸盐⁃氧化透明质酸⁃视黄酸／拉帕石（AOHA⁃RA／laｐ）能够诱导巨噬细胞的M2极化，其机制与Janus激酶1⁃信号转导与转录激活因子1（JAK1／STAT1）和PI3K／AKT信号通路相关。这些研究表明，NCHs通过调节免疫细胞的表型和功能，可以创造有利于骨再生的微环境。

促进血管化     充足的血管供应对骨缺损修复至关重要。多项研究表明，NCHs具有促进血管生成的作用。Chen等开发的可注射复合水凝胶支架含有血管内皮生长因子（VEGF），能够显著增强人脐静脉内皮细胞（HU⁃VEC）的管腔形成能力。li等设计的复合水凝胶能够快速释放VEGF并持续释放骨形态发生蛋白⁃2（BMP⁃2），在体内实验中显著促进了血管化和骨再生。Dutta等开发的碳量子点⁃甲基丙烯酸明胶复合水凝胶能显著促进人BMSCs的血管生成能力，14d培养后可形成类似血管的结构。这些研究表明，NCHs通过携带和控释血管生成因子，以及优化材料的微观结构，可以有效促进骨缺损部位的血管化过程。

抗菌作用      在某些情况下，骨缺损可能伴有感染，这给修复过程带来了挑战。一些研究表明，NCHs具有潜在的抗菌作用。Du等开发的AOHA⁃RA／laｐ复合水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出强抗菌活性。Jing等设计的光敏导电水凝胶通过黑磷的近红外辐射光热和光动力治疗，展现出强大的抗菌活性，能够改善炎症微环境。MAo等开发的多功能NCHs具有显著的抗菌活性，可有效预防骨缺损修复过程中的细菌感染，同时实现BMP⁃2的可控释放，促进骨再生。这些研究表明，NCHs的抗菌作用可能通过多种机制实现，包括光热效应、光动力效应以及纳米材料本身的抗菌特性。

控制药物和生物活性因子的释放      NCHs作为药物和生物活性因子的载体，可以实现对这些物质的控制释放，从而持续调节骨缺损修复过程。Li等开发的纳米颗粒／水凝胶混合系统能够实现IL⁃10和阿可拉定（icariin）的顺序释放，其中IL⁃10的快速释放发挥免疫调节作用，而阿可拉定的长期持续释放显著促进了BMSCs的成骨分化。Rubina等研究设计的NCHs能够持续释放Ca2＋和VEGF，促进了大鼠BMSCs的增殖、迁移和成骨分化，同时增强了HUVEC的管腔形成能力。这些研究表明，NCHs通过精确控制药物和生物活性因子的释放动力学，可以协同调控骨缺损修复的多个关键过程。

NCHs在骨缺损修复中的应用

NCHs因其独特的物理化学特性和生物学功能，通过多机制相互协同作用，在多种类型的骨缺损修复中展现出广阔的应用前景。见表1。

颅骨缺损修复   颅骨缺损通常是由创伤、肿瘤切除或先天性疾病引起，其修复具有保护颅内结构和恢复美观的双重目的。传统的颅骨修复材料（如钛板、聚醚醚酮等）虽能提供足够的力学支持，但缺乏生物活性和可降解性。NCHs因其可塑性、生物活性和可降解特性，成为颅骨缺损修复的理想选择。MAo等在大鼠颅骨缺损模型中评估了银负载介孔二氧化硅纳米颗粒⁃骨形态发生蛋白⁃2／丝素蛋白甲基丙烯酸酯（Ag＠MSn⁃BMP⁃2／SILMANCHs）的修复效果。研究结果表明，该材料能显著促进新骨形成和血管生成，修复效果优于单纯的SILMA水凝胶。微ct和组织学分析显示，植入12周后，实验组的骨密度和新骨体积分数显著高于对照组。Cui等研究了甲基丙烯酸甘油壳聚糖⁃蒙脱土纳米复合水凝胶在小鼠颅骨缺损模型中的应用。实验结果表明，该复合水凝胶能有效募集内源性细胞，促进颅骨愈合，无需额外添加治疗因子或干细胞。这一发现对于开发无需细胞和生长因子的骨缺损修复材料具有重要意义。Niu等报道了一种碱性剪切稀化微纳复合水凝胶，能激活内源性转化生长因子⁃β（TGF⁃β）信号，实现原位骨再生。该水凝胶含有聚乙烯亚胺修饰的明胶、拉普石纳米片和ｐh值为10的碳酸氢盐缓冲液。在大鼠临界尺寸颅骨缺损模型中，该材料修复了约95％的缺损区域，其机制涉及招募TGF⁃βR2＋和CD90＋、CD146＋干细胞，促进细胞增殖、成骨分化和骨形成。

长骨缺损修复     长骨（如股骨、胫骨、肱骨等）缺损通常由创伤、感染或肿瘤切除引起，其修复面临着力学支持和生物学修复的双重挑战。理想的长骨缺损修复材料应具备足够的力学强度和生物活性，支持骨组织再生。Zhou等开发了一种超声响应性骨黏附性NCHs，用于不规则骨缺损修复。该水凝胶具有注射性和自适应性，能紧密贴合不规则骨缺损表面，并在超声辐射下产生可控的电输出，显著促进骨再生。在大鼠股骨缺损模型中，该材料表现出优异的修复效果，新骨形成量显著高于对照组。

感染性骨缺损修复     感染性骨缺损是临床治疗的难点，传统治疗方案通常包括彻底清创、全身抗生素治疗和分阶段骨缺损修复。NCHs可同时具备抗菌和促骨再生的双重功能，为感染性骨缺损的一站式治疗提供可能。Jing等开发了一种光敏感导电水凝胶，用于感染性骨缺损修复。该水凝胶能诱导神经支配的骨再生，为感染性骨缺损修复提供了新策略。光敏感组分使水凝胶具有光热抗菌特性，有效清除感染；而导电特性则促进神经生长和骨组织再生。在小鼠感染性骨缺损模型中，该材料显著加速了骨愈合过程，并有效预防了感染复发。

结论

NCHs通过巧妙整合纳米材料与水凝胶基质的优势，实现了多机制协同，展现出显著优于传统骨修复材料的综合性能，为应对骨缺损修复的临床挑战提供了极具前景的新策略。其在颅骨、长骨及感染性骨缺损等多种场景中的应用潜力已得到初步验证。然而，推动其临床转化仍需克服关键挑战：包括材料长期生物安全性评估、力学强度与生物活性／降解速率的精准平衡、大尺寸复杂缺损修复的均一性与稳定性问题等。未来研究应聚焦于开发更安全、智能、高效的NCHs系统，优化材料组分与结构以匹配特定缺损类型，并深入探索其体内作用机制及长期修复效果。随着多学科交叉融合的深入，NCHs有望发展成为下一代骨缺损修复的理想平台，最终实现安全、高效、个性化的临床治疗，提升患者愈后和生活质量。

来源：创伤外科杂志2026年迪28卷第3期