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来源：IBD Daily

克罗恩病 (CD) 的发病机制尚未完全明确，但越来越多证据表明饮食在疾病发生中具有重要作用。膳食纤维是最具潜力的可干预因素之一，其经肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸可维持肠道屏障功能、调节免疫反应并抑制炎症。然而，既往关于总膳食纤维摄入与CD风险关系的研究结果并不一致，可能与不同纤维亚型在结构、发酵特性和生物学效应上的差异有关，而多数研究仅关注总纤维摄入量。加拿大CCC-GEM队列长期随访CD患者一级亲属这一高风险人群，为探索疾病发生前的危险因素提供了独特机会。既往研究已发现，该队列受试者在CD诊断前数年便可出现肠道通透性增加、微生物组失衡、低度炎症及蛋白组学异常等改变。因此，本研究基于GEM队列，评估总膳食纤维及5种主要纤维亚型 (β-葡聚糖、菊粉、低聚果糖、果胶和阿拉伯木聚糖) 与未来CD发生风险的关系，并结合肠道通透性、炎症指标、肠道微生物组和蛋白组学数据探讨其潜在机制。

本研究基于CCC-GEM前瞻性队列开展。研究纳入3314名无症状CD一级亲属，通过基线食物频率问卷评估长期饮食摄入情况，并利用专门建立的纤维数据库估算5种纤维亚型摄入水平。主要终点为随访期间新发CD。研究采用Cox比例风险模型评估纤维摄入与CD风险之间的关系。为进一步探索潜在机制，研究还分析了纤维摄入与多个疾病前期生物标志物之间的关系，包括：血清C反应蛋白 (CRP)；粪便钙卫蛋白 (FCP)；乳果糖-甘露醇比值 (LMR，用于评估肠道通透性)；肠道微生物组 (16S rRNA测序)；血清蛋白组学。

在中位8.5年的随访期间，共有94例受试者发展为CD。研究发现，不同纤维亚型与CD风险之间存在明显差异。总膳食纤维摄入与CD风险之间未观察到稳定关联，而β-葡聚糖和菊粉摄入则与较低CD风险显著相关。进一步多组学分析显示，两种纤维不仅与更低疾病风险相关，还伴随更好的肠道屏障功能、更低全身炎症水平、特定肠道菌群改变以及有利的蛋白组学特征。

图1：可视化摘要

➤较高β-葡聚糖和菊粉摄入与克罗恩病风险降低相关

在所有评估的纤维亚型中，仅β-葡聚糖和菊粉与未来 CD 风险降低显著相关。与较低摄入者相比，较高β-葡聚糖摄入使CD风险降低30% (HR 0.70, 95% CI 0.54-0.92)；较高菊粉摄入使CD风险降低 (HR 0.68, 95% CI 0.49-0.96)。值得注意的是，研究未观察到总膳食纤维摄入与CD风险之间的显著关联，也未发现果胶和阿拉伯木聚糖具有类似保护作用。此外，各类纤维摄入均未与溃疡性结肠炎 (UC) 发病风险显著相关。这一结果提示，并非所有膳食纤维均具有相同生物学作用，特定纤维亚型可能才是影响CD易感性的关键因素。

➤β-葡聚糖和菊粉与较低全身炎症水平相关

为了探索潜在机制，研究者分析了纤维摄入与炎症标志物 (CRP) 之间的关系。结果显示，较高菊粉摄入与更低CRP水平相关 (estimate -0.172, SE 0.074, P=0.02)，较高β-葡聚糖摄入同样与CRP降低相关 (estimate -0.158, SE 0.067, P=0.019)。然而，在反映肠道局部炎症的FCP分析中，研究未发现任何纤维亚型与FCP水平存在显著关联，也未观察到纤维摄入与基线亚临床肠道炎症状态之间的交互作用。由此得出β-葡聚糖和菊粉的保护作用可能更多体现在降低全身炎症水平，而非直接影响亚临床肠道炎症。

图2：膳食纤维摄入量与CRP水平的关联

(A) 菊粉摄入量与CRP水平的关联；(B) β-葡聚糖摄入量与CRP水平的关联。

➤β-葡聚糖和菊粉与更好的肠道屏障功能相关

肠道屏障功能异常被认为是CD最早期病理改变之一。既往GEM 队列研究已证实，肠道通透性升高可在CD诊断前数年出现。本研究发现，较高β-葡聚糖摄入与异常肠道通透性风险下降相关 (OR 0.827, 95% CI 0.73-0.93, P=0.002)，较高菊粉摄入同样具有保护作用 (OR 0.799, 95% CI 0.69-0.93, P=0.004)。换言之，摄入较多β-葡聚糖和菊粉的人群更可能维持正常肠道屏障功能。这一发现与动物实验结果一致，即上述纤维能够通过促进有益菌发酵及短链脂肪酸产生，从而增强上皮紧密连接并维持肠道屏障完整性。

图3：膳食纤维摄入量与LMR的关联

(A) 菊粉摄入量与肠道通透性升高 (定义为 LMR > 0.025) 之间的关联；(B) β-葡聚糖摄入量与肠道通透性升高的关联。

➤肠道微生物组组成影响纤维的保护作用

进一步的微生物组分析显示，β-葡聚糖和菊粉摄入均与多个菌群丰度变化相关，其中两种纤维均与Ruminococcus torques丰度下降相关。该菌被认为是GEM队列中预测未来CD发生最重要的危险菌之一，并具有较强黏液降解能力，可能损害肠黏膜屏障。研究进一步发现，纤维的保护作用并非对所有人群完全一致，而是受到基线微生物组组成影响。当Erysipelotrichaceae UCG-003丰度较高时，β-葡聚糖和菊粉的保护作用更强，交互作用分别为HR 0.78, 95% CI 0.69-0.90, P=0.0004和HR 0.81, 95% CI 0.67-0.97, P=0.03。相反，当Colidextribacter丰度较高时，两种纤维的保护效应明显减弱。这一结果提示，未来膳食干预策略可能需要结合个体微生物组特征进行精准化设计，而非采用统一饮食方案。

图4：膳食纤维摄入量与肠道微生物类群之间的关联

图5：纤维摄入量与CD相关肠道微生物属丰度之间的相互作用

(A-C) 菊粉；(D-F) β-葡聚糖与Colidextribacter、Erysipelotrichaceae UCG-003和Romboutsia的相互作用。

➤β-葡聚糖和菊粉与有利的蛋白组学特征相关

蛋白组学分析进一步支持了上述发现。菊粉摄入与16种血清蛋白表达变化相关，其中多数与炎症和屏障损伤相关蛋白呈负相关，包括组织蛋白酶L1 (CTSL1)、趋化因子CXCL1、纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI) 以及Oncostatin M (OSM) 等。β-葡聚糖则与18种蛋白变化相关，其中与基质金属蛋白酶9 (MMP-9)、OSM、CTSL1、PAI以及转化生长因子α的负相关最为明显。值得关注的是，多种受影响蛋白此前已被证实与CD发病前阶段密切相关，包括CRP、OSM、MMP-9和髓系细胞表达触发受体1。这些结果进一步支持了β-葡聚糖和菊粉可能通过调节炎症和屏障相关通路降低CD风险的假说。

图6：膳食纤维摄入量与血清蛋白水平之间的关联

综上，较高β-葡聚糖和菊粉摄入与未来 CD 风险降低约30%相关。与此同时，这两种纤维还与更好的肠道屏障功能、更低全身炎症水平、更加有利的肠道微生物组组成以及保护性蛋白组学特征相关。更重要的是，研究首次发现纤维的保护作用受到基线肠道微生物组组成影响，提示未来CD一级预防策略可能需要结合微生物组特征进行个体化设计。虽然目前仍需随机对照试验进一步验证因果关系，但该研究为“微生物组指导下的精准营养干预”预防CD提供了重要依据。