近年来，抗体药物偶联物（ADC）在尿路上皮癌治疗领域发展迅速，尤其是一类以单甲基澳瑞他汀E（MMAE）为有效载荷的ADC药物，如维恩妥尤单抗与维迪西妥单抗，其与免疫检查点抑制剂联合应用已显示出协同增效作用。9MW2821则是一款与维恩妥尤单抗作用机制相似的ADC药物：二者均靶向Nectin-4，并同样以MMAE作为载荷。然而，9MW2821在靶点结合特性上可能与维恩妥尤单抗存在一定差异。已有临床证据表明，以MMAE为载荷的ADC与PD-1单抗联合治疗在尿路上皮癌中具有显著疗效。基于此，我们开展了这项开放标签、多中心的Ib/II期临床试验，旨在评估9MW2821联合特瑞普利单抗在la/mUC患者中的安全性与有效性。研究结果发现9MW2821联合特瑞普利单抗疗效显著：客观缓解率（ORR）为87.5%（确认ORR 80%），疾病控制率（DCR）为92.5%，6个月无进展生存（PFS）率达79.1%。肝转移、膀胱癌及Nectin-4阴性亚组均获益。安全性可控，主要为1-2级事件，无新安全信号或死亡事件。目前，一项关键性的III期研究正在进行，已经完成入组工作。

在晚期尿路上皮癌治疗领域，ADC快速发展，已从末线治疗前移至一线治疗。维恩妥尤单抗、维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂在随机对照III期研究中疗效均显著优于传统铂类化疗，已成为晚期尿路上皮癌一线治疗的新标准。同时，ADC在围手术期也显示出良好疗效，因此，免疫联合ADC已成为尿路上皮药物治疗的有力武器。目前两类比较成功的ADC有维恩妥尤单抗和维迪西妥单抗，分别靶向Nectin-4和HER2，两者的有效载荷同为MMAE，尽管二者有相同与不同之处，但整体疗效相当。

近年来，ADC相关的临床探索主要围绕以下几个方向展开：

一是对现有联合治疗方案进行增效。 例如，在ADC联合免疫治疗（如EV+P方案）的基础上，再联合第三种药物（如FGFR3抑制剂），或联合针对其他靶点（如TROP2）的ADC药物，以期在现有疗效基础上实现进一步提升。

二是关注现有ADC治疗失败后的后线治疗策略。 对于EV+P或DV+T方案治疗失败的患者，一个重要方向是探索ADC的序贯治疗。这需要明确：究竟应该使用不同靶点的ADC进行序贯，还是使用不同有效载荷的ADC进行序贯？这是当前值得关注的临床问题。此外，ADC与化疗的联合也值得探索，已有研究尝试将ADC与铂类化疗联合，并与标准治疗进行对照，旨在解决ADC联合免疫治疗失败后的后线治疗问题。

三是开发新型ADC药物。 目前已有的两款代表性ADC虽然有效载荷同为MMAE，但靶点不同。而近年来国内外已出现更新的设计理念，例如针对Nectin-4靶点、但有效载荷采用TOP1抑制剂的新型ADC。这类药物中，A2102走在前列，其去年在ASCO会议上报告的初步数据显示，在既往多线治疗失败的患者中，A2102仍能取得超过50%的ORR。尤为值得关注的是，A2102为序贯治疗提供了新方向：对于国内许多接受过维迪西妥单抗（RC48）治疗的患者，序贯使用靶点和载荷均不同的A2102，ORR仍可达40%-50%。

此外，今年ASCO会议还将报告两个靶向Nectin-4的ADC药物：一个采用TOP1抑制剂作为载荷；另一个则是采用双环肽偶联的ADC药物。这两个药物将在今年ASCO会议上公布的初步数据，有望明确ADC在尿路上皮癌领域的两大发展方向。当然，国内也在探索多靶点、多载荷的新型ADC，但整体尚处早期。总而言之，上述方向基本勾勒出了该领域当前的核心进展格局。

随着RC48-C016研究结果的公布，我国晚期尿路上皮癌患者可及的免疫联合ADC方案日益丰富，主要包括EV+P方案与DV+T方案。目前，这两个方案均已获批适应症，并被指南列为1级循证医学证据推荐。在晚期尿路上皮癌的一线治疗中，可选方案日益增多。除了ADC联合免疫治疗这一新方向，传统化疗与免疫治疗仍未被取代，在指南中保有一席之地。因此，如何对患者进行有效的筛选与分层，成为当前临床面临的核心问题。而可喜的是，可选方案的丰富，恰恰为精准治疗的发展提供了现实土壤与历史机遇。

根据我们的临床经验，对于一般状况良好的患者，ADC联合免疫治疗无疑是首选方案。而在EV+P和DV+T这两个方案之间进行选择时，靶点筛选显得相对重要，原因如下：

尿路上皮癌中，HER2与Nectin-4的表达率并非100%。因此，治疗前有必要进行靶点检测。对于相应靶点阴性的患者，例如HER2阴性者，DV+T方案不应作为首选；同理，若Nectin-4也为阴性，则EV+P方案同样不宜作为首选。当两个靶点均呈阳性表达时，由于缺乏头对头研究，EV+P与DV+T的选择需综合考量安全性与可及性。两者不良反应谱存在差异：EV+P皮肤毒性更显著；DV+T的皮肤及血液毒性相对较低，但神经毒性可能随用药累积而加重（国内临床试验提示）。因此，应根据患者基础疾病及不良反应风险进行个体化选择。

此外，对于两个靶点均为纯阴性的患者，如前所述，目前的ADC联合免疫治疗不应作为首选，而需探索其他筛选指标。若患者一般状况良好且具备MSI-High或高TMB，单药免疫治疗仍有一席之地。尽管此类患者临床占比可能不足5%，但免疫治疗获益极为显著。例如，我们曾接诊一例TMB高达200的患者，一线单药免疫治疗后实现长期无瘤生存，至今已超过3年。这一案例充分说明，在免疫治疗优势人群中，单药免疫治疗仍然具有价值。

目前ADC药物尚未完全纳入医保，在药物经济可及性不佳的情况下，化疗联合PD-1抑制剂可作为备选方案，尤其是对于肿瘤负荷较低（如仅存在淋巴结转移）的患者，这一方案具有较高的性价比。对于一般状况耐受性不佳的患者，治疗方案的个体化选择需要进一步考量。尿路上皮癌患者中高龄者多、基础疾病多，因此个体化筛选尤为重要。在此类患者中，可考虑以下策略：对于免疫治疗优势明显的患者，可单纯使用免疫治疗；而对于存在免疫治疗相对禁忌或把握性不大的患者，单药ADC可作为备选方案。总之，临床药物选择的多样化，在带来更多可能性的同时，也使个体化决策更趋复杂。选择越丰富，精准决策的重要性就越突出。目前所给出的推荐，仅作为临床治疗的参考意见。