HCC生物标志物的发现进展及其在个体化治疗中的应用_

HCC生物标志物的发现进展及其在个体化治疗中的应用

发布时间：2026-05-21

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因，在亚洲和非洲负担尤重。尽管有手术、局部治疗和全身治疗等手段，但晚期诊断和疾病异质性限制了疗效，患者应答差异也增加了管理难度。生物标志物在癌症诊断、预后和治疗中作用关键，可靠的标志物有助于早期检测、疾病监测和个体化治疗，但现有生物标志物如甲胎蛋白（AFP）存在局限。基因组学、蛋白组学和代谢组学等高通量技术加速了生物标志物的发现，其中，代谢组学提供了一种监测与HCC进展相关的代谢变化的非侵入性方法。一项发表于《Cytokine & Growth Factor Reviews》的综述系统梳理了HCC生物标志物的最新发现进展，重点介绍了二代测序（NGS）、蛋白组学和液体活检等技术，探讨了这些技术对个体化治疗的推动作用，总结了现有文献中的共识与争议，并指出了未来的研究方向¹。

当前HCC的治疗现状

HCC的治疗方法包括手术、局部治疗和全身治疗等，其中，手术切除和肝移植适用于早期患者，但移植受限于供体来源和严格标准。局部治疗如射频消融（RFA）和经动脉化疗栓塞（TACE）适用于中期或不适合手术者，其中TACE虽能减少全身毒性，但并非根治性手段且不良反应显著。全身治疗主要针对晚期患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）类药物可带来生存获益，但伴有高血压等副作用；免疫检查点抑制剂（ICIs）对部分患者有效，但可能引发免疫相关不良事件。总体而言，HCC治疗面临患者反应异质性和耐药性等挑战，且遗传、表观遗传及环境因素加剧了结果差异。将可靠生物标志物整合入临床实践，有助于实现精确分层、预测疗效和指导个体化治疗，这对改善HCC管理至关重要。

HCC中的生物标志物：类型与功能

生物标志物在HCC的诊断、预后和治疗决策中均发挥了关键作用。AFP是最常用的诊断标志物，但其敏感性和特异性有限，尤其在早期患者中。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）在HCC中特异性高表达，有助于区分癌与非癌病变，特别适用于AFP水平正常的患者。脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）水平升高提示肿瘤侵袭性和不良预后，对AFP水平正常患者的诊断尤为有价值。预后标志物如AFP、DCP、GPC3及TERT、CTNNB1、TP53突变，可预测疾病进展和复发。预测标志物如PD-L1表达可指导ICIs的使用，Wnt/β-catenin和VEGF通路改变则提示靶向治疗反应或耐药。总之，这些生物标志物的整合有助于实现早期检测、精确诊断和个体化治疗，正在改变HCC的管理格局，持续验证对改善患者预后至关重要。

表1 HCC中的关键生物标志物及其作用

（来源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官网：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

图1 基于生物标志物的诊断流程

（来源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官网：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

HCC生物标志物发现的进展

近年来，基因组、蛋白组和免疫学方法的进展显著推动了HCC生物标志物的发现。NGS可综合分析遗传改变，识别出TERT、CTNNB1、TP53等与预后和耐药相关的突变，指导靶向治疗。蛋白组学通过质谱分析蛋白质表达及翻译后修饰，揭示PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin等失调通路，提供潜在治疗靶点。液体活检作为重要工具，通过检测循环肿瘤细胞（CTCs）、游离DNA（cfDNA）循环肿瘤DNA（ctDNA），实现疾病监测、耐药突变追踪和微小残留病检测。免疫学生物标志物方面，PD-L1表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞水平可预测免疫检查点抑制剂疗效及患者预后，高表达者通常对靶向PD-1/PD-L1通路的ICIs等药物反应更佳。这些创新技术深化了对HCC分子机制的理解，为个体化治疗策略铺平了道路。持续研究并将这些生物标志物整合至临床实践，对改善患者预后至关重要。

图2 HCC生物标志物的发现方法及液体活检的应用

（来源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官网：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

临床应用与意义

HCC生物标志物的发现进展不仅具有学术价值，更具有重要的临床应用意义，或可彻底改变患者的诊疗模式。这些生物标志物对于制定个体化治疗策略以及改善整体预后和患者结果至关重要。

个体化治疗策略

基于个体生物标志物谱定制治疗可确保患者接受最有效的治疗，同时最大限度地减少不必要的副作用。诸如AFP、GPC3、DCP、PD-L1、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及CTNNB1等特定基因突变等生物标志物，可提供关于肿瘤分子特征的关键信息。这些信息有助于指导选择合适的治疗方案，范围涵盖TKIs等靶向治疗、ICIs等免疫治疗以及联合疗法。

早期检测与治疗评估

生物标志物在HCC早期检测和疗效监测中作用关键。液体活检通过检测CTCs和ctDNA实现非侵入性诊断与分子追踪。PD-L1高表达者适合ICIs治疗，NGS识别特定突变者可受益于TKIs，DCP等高危标志物提示需加强监测。多组学方法有助于精准分层与治疗定制。总之，生物标志物通过支持个体化治疗和持续监测改善预后，持续研究并整合至临床对优化HCC治疗至关重要。

图3 HCC个体化治疗策略与生物标志物监测

（来源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官网：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

挑战与未来方向

HCC生物标志物的发现和应用对于推进个体化医疗和改善患者结果具有前景。然而，在验证这些生物标志物、将其整合到临床实践中以及利用新兴技术获得进一步突破方面仍然存在重大挑战。

验证与标准化

确保生物标志物的可靠性与可重复性是一大挑战，需经过严格验证，以确认其敏感性、特异性和有效性，这通常需要依赖大规模、多中心研究。同时，必须制定标准化的检测与解读方案，以减少不同实验室间的结果差异。例如，AFP、GPC3和DCP等标志物的应用常因检测技术和临界值的不同而受限。因此，制定普遍认可的标准与指南，对生物标志物成功进入常规临床实践至关重要。

临床整合的障碍

尽管将生物标志物整合到临床实践中有潜在益处，但仍面临诸多障碍。其中最主要的是先进检测技术和设备的高昂成本，这可能限制其在资源有限环境中的可及性。此外，医疗从业者习惯传统诊疗方法，存在变革阻力，因此需加强对临床医生普及生物标志物驱动方法的优势。同时，将生物标志物检测整合到现有工作流程中，需要临床医生、实验室人员和政策制定者等多方协调，以确保顺畅实施并符合报销政策要求。

未来方向

生物信息学和机器学习的进步为生物标志物发现和应用带来了新的机遇。这些技术可以分析大型数据集，以识别通过传统方法可能不明显的模式和相关性。例如，机器学习算法可以整合基因组、蛋白组和临床数据，以更准确地预测患者结果和治疗反应。此外，生物信息学工具可以通过分析复杂的生物数据和生成用于实验验证的假设来帮助识别新型生物标志物。

组合生物标志物策略

另一个有前景的研究领域是组合生物标志物策略的开发。通过组合多种生物标志物，可以提高诊断准确性和预测能力。例如，整合遗传、蛋白组和代谢组数据可以提供对肝细胞癌生物学的更全面理解，并帮助识别可能从特定治疗中受益的患者。这种多组学方法还可以揭示新的治疗靶点，并为联合疗法的开发提供信息。

新兴技术

新兴技术如单细胞测序和空间转录组学，有助于揭示肿瘤异质性与微环境，推动新型生物标志物和治疗靶点的发现。尽管HCC生物标志物研究取得进展，但仍需解决验证、标准化及临床整合等挑战。利用新兴技术、加强跨学科合作，是推进个体化医疗和改善患者预后的关键。

图4 生物标志物验证面临的挑战及HCC研究的未来方向

（来源于《Cytokine & Growth Factor Reviews》期刊官网：Yu B, Ma W. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.）

结论

HCC生物标志物（如AFP、GPC3、DCP等）的发现显著提升了个体化治疗效果。此外，基因组学、蛋白组学、液体活检及免疫标志物的应用加深了对肝癌的理解，为靶向治疗和改善患者预后奠定了基础。结合多组学、单细胞测序和机器学习等新技术，有望进一步优化治疗策略。未来需持续开展大规模验证研究，克服临床整合障碍，通过多方合作推进精准医疗，最终实现早期检测、精确诊断与改善患者预后结局的目标。

参考文献

1. Yu B, Ma W. Biomarker discovery in hepatocellular carcinoma (HCC) for personalized treatment and enhanced prognosis. Cytokine Growth Factor Rev. 2024 Oct;79:29-38.

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

审批编号：CN-184268

有效期至：2027-05-18

撰写：Rosewei

审核：Selina

排版：Aurora

执行：Aurora