该研究为回顾性、大样本多组学研究，共纳入182例ER+/HER2-原发性乳腺癌样本，均来自瑞典SCAN-B队列。研究依据淋巴结状态、远处复发事件及淋巴结转移负荷，将样本分为6组，每组约30例。患者中位年龄65岁，骨、淋巴结为最常见转移部位。该研究采用无标记数据非依赖性采集（DIA）
经严格质控与定量分析，该研究在≥70%样本中定量到13571个蛋白质组、7107个磷酸化肽段和13085个表达基因，数据完整性高、覆盖度广，可真实反映肿瘤的功能表型与信号通路激活状态。研究结果显示，非特殊类型（NST）与浸润性小叶癌（ILC）是ER+/HER2-乳腺癌最主要的两种组织学类型，多组学对比显示二者存在明确分子差异。
1.核心标志分子
ILC中E-钙黏蛋白（CDH1）表达显著缺失，伴随α-连环蛋白、β-连环蛋白等细胞黏附分子水平降低，与ILC细胞失黏附、呈单行线生长的形态特征一致。
2.通路富集特征
NST在TGF-β信号通路、顶端连接、雌激素应答晚期通路显著富集，而ILC缺乏上述通路激活，多组学结果与经典生物学认知吻合，验证了数据可靠性。
3.无监督聚类揭示新型分子亚型与免疫浸润特征
基于蛋白质组、磷酸化蛋白质组与转录组的无监督一致性聚类，研究将样本划分为6个蛋白质组亚型，各亚型在免疫浸润、组织学分级、分子分型与预后上存在显著差异：
Cluster2：高免疫浸润亚型，干扰素信号、抗原呈递、炎症反应通路显著激活，CD4+/CD8+T细胞、单核细胞与巨噬细胞丰度升高，PTPRC（CD45）表达最高，但无复发生存期（RFS）呈变差趋势，提示存在免疫耗竭表型。
Cluster3：低危亚型，以Luminal A型、低组织学分级为主，胆汁酸代谢、凝血与补体通路富集，无复发生存期显著更优（单因素P=0.04，HR=0.34）。
其余亚型呈现中等通路激活与预后特征，证实ER+/HER2-乳腺癌存在稳定可重复的分子分层。
4.淋巴结转移相关分子标志物
淋巴结转移是乳腺癌早期扩散的标志性事件之一，也是重要的预后指标。经多组学整合与多因素Cox回归筛选，ES8L2 Ser570磷酸化肽段在淋巴结阳性样本中丰度显著降低；多因素分析显示，其高表达与更好的无复发生存相关（P=0.05，HR=0.61）。此外，在人类蛋白质图谱、Kaplan–Meier Plotter及独立SCAN-B队列中也得到验证：ES8L2 Ser570磷酸化肽段高表达提示更佳生存，尤其在淋巴结阴性亚组中预测价值突出。
5.远处转移相关分子标志物
远处转移与乳腺癌致死有关，研究聚焦61例淋巴结阴性NST样本（31例无远处复发、30例远处复发），以远处无复发生存期为终点，鉴定出5个关键分子：
HSP90家族蛋白：远处复发组丰度显著升高，多因素Cox回归显示其为独立不良预后因素（P=0.0058，HR=2.10）；
SIK2 Ser534、NAV1 Ser391磷酸化肽段：高表达提示远处转移风险升高；
LMNB2 Thr34、IASPP Thr173磷酸化肽段：高表达提示预后改善。
外部验证证实，HSP90AA1、HSP90AB1高表达均与更差生存相关，在淋巴结阴性亚组中预测效能稳定。HSP90作为分子伴侣，调控数百种癌蛋白稳定，是驱动远处转移的核心靶点。
6.激酶活性与转移通路特征
基于磷酸化蛋白质组的PTM-SEA激酶富集分析显示，淋巴结转移与远处转移的激酶激活模式高度相似，提示两种转移路径共享上游调控机制；PRKACA仅在远处转移中特异性激活，ICK仅在淋巴结转移中特异性抑制，可作为区分转移路径的潜在标志。
该研究通过对182例临床样本进行大规模转录组-蛋白质组-磷酸化蛋白质组整合研究，完成了亚型分类、转移标志物鉴定与机制解析的完整链条，突破了当前临床转移风险评估的局限。
首先，在精准预后分层方面，基于蛋白质组的6种分子亚型，可将传统ER+/HER2-乳腺癌划分为免疫耗竭高危型、低危型等亚群，弥补组织学分级与PAM50分型的不足。其次，在转移预测新标志物方面，ES8L2 Ser570磷酸化可预测淋巴结转移风险，HSP90家族蛋白可预测远处转移风险，二者联合可实现双路径转移风险精准评估，尤其对淋巴结阴性患者的远处复发预警具有重要价值。此外，HSP90是已进入临床研究的抗癌靶点，该研究为其在ER+/HER2-乳腺癌中的应用提供了多组学证据；而ES8L2磷酸化调控通路可作为阻断淋巴结转移的潜在干预靶点。最后，该研究发现在传统“冷肿瘤”的ER+/HER2-亚型中，存在高免疫浸润但免疫耗竭的亚群，提示免疫检查点抑制剂可能使该部分患者获益，拓展了免疫治疗适用范围。
需要注意的是，该项研究为回顾性队列研究，人群来源单一，需在多种族、不同治疗背景队列中验证；同时生物标志物的临床检测方法需进一步简化优化。未来应开展前瞻性研究，验证多组学标志物联合模型的临床效能，并针对HSP90、ES8L2等靶点开展机制与干预研究。
本项研究依托多组学整合策略，系统解析了ER+/HER2-乳腺癌转移的分子基础，鉴定出ES8L2磷酸化肽段、HSP90家族蛋白两大核心转移标志物，发现具有独立预后价值的新亚型，揭示了免疫微环境与激酶调控在转移过程中的关键作用。研究成果不仅深化了对乳腺癌转移机制的认知，更构建了可临床转化的风险评估-靶点发现体系，推动ER+/HER2-乳腺癌从经验治疗迈向精准个体化诊疗时代。
参考文献：
[1]Mosquim Junior S, Zamore M, Vallon-Christersson J, Rydén L, Levander F. Multiomic profiling of ER-positive HER2-negative breast cancer reveals markers associated with metastatic spread. Breast Cancer Res. 2026;28(1):12.
审批编号：CN-183866
有效期至：2027-05-11
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
撰写：Sineike
审校：River
排版：Zelda
执行：Ocean
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