siRNA

Zilebesiran‌ 是首个靶向肝脏血管紧张素原（AGT）生成的‌三价N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体偶联的siRNA‌药物，旨在通过RNA干扰机制实现长效降压。另有QCZ484等药物在研。

Zilebesiran经皮下注射给药，可被滞留于肝脏的晚期内体中并缓慢释放，从而使AGT生成被持续抑制——单次给药疗效可维持≥6个月。与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）相比，Zilebesiran对肾素-血管紧张素系统的抑制更完全、更持久、依从性更好。

II期、剂量探索性KARDIA-1试验显示，与安慰剂组相比，轻中度高血压患者进行Zilebesiran（150–600 mg，每6个月一次）治疗时的24h动态收缩压显著降低，血清血管紧张素原抑制率超过90%；且降压疗效可持续至6个月。

然而，KARDIA-3 II期试验（高心血管风险的未控制高血压患者）未达到3个月时的主要降压终点，或归因于较既往试验更强的安慰剂效应。

基于KARDIA-3试验结果，评估zilebesiran心血管结局的Ⅲ期试验启动。该试验拟纳入约11000例心血管疾病高危的未控制高血压患者，旨在比较zilebesiran与安慰剂的心血管结局差异。

siRNA疗法临床考量

siRNA疗法为高血压管理提供了一种新方案，有望实现半年一次给药，尤其适用于传统药物难以控制但需维持血压长期稳定的高血压患者。然而，zilebesiran单药治疗仅能使约50%的患者24h动态血压控制良好（联用吲达帕胺后提升至约65%），因此多数患者仍需每日联用口服降压药，以实现最优的血压控制。

值得关注的是，Zilebesiran作用持久、24h疗效稳定（长达24周），适用于各类高血压患者。

此外，Zilebesiran不升高血浆血管紧张素1-7（Ang 1-7），也不激活缓激肽-一氧化氮-环磷酸鸟苷（BK-NO-cGMP）通路，或无缓激肽依赖性不良反应（如咳嗽、血管性水肿等）。Zilebesiran对血清钾和估算肾小球滤过率（eGFR）的影响也符合肾素-血管紧张素系统抑制的预期，但在慢性肾脏病、基线血钾偏高、糖尿病或联用MRA/传统肾素-血管紧张素系统抑制剂的人群中高钾血症风险升高，需更频繁监测血钾水平。

ASIs

醛固酮逃逸是指长期使用ACEI/ARB及MRAs等药物时，初期醛固酮水平下降后出现反弹的现象，是一种公认的代偿反应。醛固酮逃逸部分源于各类药物通过不同机制诱导的肾素水平代偿性升高，部分抵消其获益。

抑制肾上腺皮质中的醛固酮合酶可以通过减弱醛固酮的基因组和非基因组作用，规避醛固酮逃逸现象并增强疗效。开发ASIs的药理学挑战在于克服醛固酮合成酶（CYP11B2）与皮质醇合成酶（CYP11B1）的高度同源性（＞93%），在选择性抑制前者的同时不影响后者。

第二代高选择性ASI主要包括baxdrostat、lorundrostat、dexfadrosta与vicarostat等，目前已完成Ⅱ、Ⅲ期试验；LY3045697因多次给药后疗效消失已被终止研发。

Baxdrostat和lorundrostat对CYP11B2/CYP11B1的选择性比值分别为100和374，目前已有多项安慰剂对照的Ⅱ和Ⅲ期试验（涵盖较大剂量范围）评估了Baxdrostat和lorundrostat治疗未控制/难治性高血压的疗效。总体而言，在联合≥2种降压药物治疗的患者中，Baxdrostat和lorundrostat在6、8或12周时的经安慰剂校正的降压疗效总体一致且具有临床意义，仅HALO试验（baxdrostat）未达到主要降压终点，或与安慰剂效应相关。

Baxdrostat与lorundrostat均呈剂量依赖性降低血清醛固酮浓度、升高血浆肾素活性，且不降低基础血清皮质醇水平。值得注意的是，在BaxHTN Ⅲ期试验中，baxdrostat治疗组患者的收缩压在8周随机停药期内持续下降（安慰剂组小幅回升），提示baxdrostat作用持久、消退缓慢，停药后无反跳效应。

在安全性方面，各试验中baxdrostat与lorundrostat的不良事件（包括高钾血症与低钠血症）发生率均较低，且症状轻微、可逆，符合醛固酮合成酶抑制的预期。

Dexfadrostat磷酸盐的CYP11B2和CYP11B1选择性比值为9。一项针对原发性醛固酮增多症患者的小型概念验证试验显示，Dexfadrostat可有效降低醛固酮/肾素比值、醛固酮水平以及动态和诊室收缩压。

Vicadrostat（BI 690517）是一种高选择性ASI，其CYP11B2和CYP11B1选择性比值为250。一项Ⅱ期安慰剂对照试验显示，对于罹患慢性肾脏病、伴或不伴2型糖尿病、且稳定接受ACEI/ARB治疗的患者，在14周时，vicadrostat单药治疗可呈剂量依赖性地降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和收缩压，且与恩格列净联用时效果更为显著。Vicadrostat治疗的不良反应少见，且与单药治疗相比，联合用药时血清钾浓度的升高幅度略大。

目前，多项ASI治疗高血压的Ⅲ期试验正在进行中，针对慢性肾脏病合并心衰的大型Ⅲ期结局试验也在探究ASI与SGLT2抑制剂联合应用的疗效，我们拭目以待。

非甾体类MRAs

MRAs主要分为两类：甾体类MRAs（螺内酯、依普利酮）与非甾体类MRAs（非奈利酮、esaxerenone），二者化学结构不同，非甾体类受体选择性更高、拮抗作用更完全。Esaxerenone在未治疗的高血压、原发性醛固酮增多症、慢性肾脏病患者中均显示一定的降压作用，目前仅在日本上市。

非奈利酮主要针对慢性肾脏病与心血管适应证开展评估。在进行肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗的慢性肾脏病或心衰患者中，非奈利酮（10~20 mg/d）产生的收缩压降幅较小，且并未获批用于高血压治疗。

目前，评估非奈利酮及其他甾体类MRAs联合SGLT2抑制剂治疗对心血管及肾脏结局长期影响的研究正在进行中。

ASIs和MRAs的临床考量

ASIs与MRAs均作用于醛固酮通路（靶点不同），使用时存在类似的安全性问题。鉴于多数ASIs与MRAs试验除外基线血钾偏高、eGFR偏低的患者，因此高钾血症风险可能被低估。

在ASIs上市后，起始治疗初期（尤其前2周）需监测血钾与肌酐水平（与当前MRAs推荐一致）。值得注意的是，慢性肾脏病患者联用SGLT2抑制剂可部分降低高钾血症风险。

此外，对于ASIs类药物，还应警惕皮质醇减退症和皮质醇增多症的潜在风险，前者源于对皮质醇合成的直接抑制，后者则是由于前体代谢物分流转向皮质醇合成所致。在临床应用剂量下，尚未报告出现类似不良反应。

目前，尚无头对头试验比较ASIs和MRAs的疗效、耐受性与安全性，尚不明确二者孰优孰劣。

ERA治疗高血压

目前，阿普昔腾坦已在美国、欧洲和英国获批，用于治疗已使用≥3种降压药物但仍控制不佳的高血压。对于MRAs不耐受或禁忌的难治性高血压患者，可以考虑使用阿普昔腾坦。鉴于阿普昔腾坦具有致畸风险，故孕期禁用。有心衰病史者也应谨慎使用。

剂量依赖性液体潴留（外周水肿、体重增加和心衰）仍是ERA的主要剂量限制性不良反应，且在慢性肾脏病或罹患心血管疾病患者尤为突出。目前，液体潴留的机制较为复杂且尚未完全阐明，联合用药、增加利尿剂剂量是目前常用的管理策略。ERA与SGLT2抑制剂联用或带来额外获益，在减轻液体潴留的同时增强白蛋白尿与血压降低效果。

在启用ERA启动时，会引起eGFR轻度、可逆性下降（源于出球小动脉舒张），建议监测贫血。第一代ERA常见的肝毒性在新型ERAs中少见，但仍建议监测肝功能。

增强利钠肽系统：脑啡肽酶抑制剂

最初，Omapatrilat被证实可同时抑制ACE与脑啡肽酶，但因血管性水肿风险高于ACEI被终止研发。

随后，口服复方制剂沙库巴曲缬沙坦被研发出来。在以高于心衰治疗剂量（400mg/d）治疗轻中度高血压患者时，沙库巴曲缬沙坦的降压疗效优于各单药成分及单用奥美沙坦。然而，尽管沙库巴曲缬沙坦可有效降压，但后续研发与适应证主要聚焦于心衰患者。

系统综述显示，在难治性高血压患者中，与噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂联合应用时，沙库巴曲缬沙坦（200/400 mg，口服）的降压疗效优于传统ACEI/ARB。一项为期52周的试验发现，与缬沙坦单药相比，沙库巴曲缬沙坦在滴定达标（收缩压＜140 mmHg）并联用其他降压药后，可减轻高血压伴左室肥厚患者的弥漫性间质纤维化，降低左室质量。目前，沙库巴曲缬沙坦在欧美尚未获批用于高血压治疗。

直接激活利钠肽系统

静脉注射重组利钠肽已获批用于失代偿性心衰，但半衰期短及给药途径限制了其广泛应用。

经修饰的ANP类似物更耐酶降解与肾脏清除。概念验证试验证实，单剂皮下注射可降低血压、升高cGMP浓度，且无严重不良事件，但血浆半衰期仅延长至1h左右，降压疗效在24h后显著减弱。作用时间短、需每日皮下注射，限制了其作为长期治疗的应用。