该研究为一项基于人群的回顾性队列研究，采用目标试验模拟（TTE）方法。纳入标准包括：年龄≥65岁 ；具有≥2年的医疗和医药保险连续覆盖记录 ；既往无轻度认知障碍、脑病或各类痴呆诊断记录；无AD 对症治疗药物的使用记录 。

研究主要分为H-IIV组和S-IIV组，其中所有在美国获批上市用于≥50岁成人的标准剂量、非佐剂、非重组型IIVs归类为S-IIVs 。符合条件的受试者于 2016–2019 年接种 H-IIV或S-IIV。采用 ICD 诊断代码+AD 药物记录判定新发 AD。对接种疫苗后的参与者进行了长达3年的随访。共模拟了21项连续试验，覆盖 2016–2019 年流感季各月变化。

研究纳入H-IIV组120,775名（平均年龄74.4岁；57.3%为女性）；S-IIV组44,022名（平均年龄73.0岁；56.4%为女性），经加权校正后两组基线协变量均衡。在符合方案分析（PP）设计中，H-IIV和S-IIV组的平均随访时间分别为14.3和15.0个月；在意向治疗 (ITT) 设计中，分别为19.0和19.2个月 。

与S-IIV相比，H-IIV接种后AD的发病风险显著降低。在PP和ITT分析中，保护作用分别持续1~25 个月和1~28 个月。在PP分析中，最大风险差异为0.0054，NNT为185.2。在ITT分析中，风险差异为0.0037，NNT为270.3。

图 1 高剂量与标准剂量流感疫苗接种后阿尔茨海默病的累积发生率

按性别分层分析显示，接种H-IIV的女性AD发病风险在PP设计中1-13个月显著降低，对应的NNT为416.7。在ITT设计中1-17个月显著降低。PP分析结果在男性中无统计学意义，但在ITT分析中，高剂量疫苗在17~24 个月可显著降低 AD 风险（NNT=232.6)。敏感性分析表明，高剂量疫苗的效果在女性中持续时间更长、更稳健。

在排除过去两年内接种过流感疫苗的人群后，ITT结果显示H-IIV在1-4个月内显著降低AD风险，但PP结果无显著差异。 持续季节性接种H-IIV 3 年，保护期延长至1–27 个月。 在比较佐剂灭活流感疫苗 (A-IIV) 与S-IIV的AD风险时，PP结果无显著效应。ITT结果显示，A-IIV在22-35个月期间显著降低AD风险，提示免疫增强策略有效。流感疫苗接种与未接种相比，AD风险显著降低（NNT = 137.0）。

这项回顾性队列研究调查了≥65岁成人接种高剂量流感疫苗与标准剂量流感疫苗后AD风险的差异，随访期长达3年。研究发现，在接种后前25个月，H-IIV组的新发AD风险显著低于S-IIV组，最低需治疗人数 (NNT) 为185.2，出现在第25个月 。

研究采用主动对照设计，且仅纳入已接种疫苗的个体，相较于疫苗接种者与未接种者之间的比较，这种设计能减少因潜在健康状况和行为差异引起的偏倚。逆概率加权（IPTW）和逆概率删失加权（IPCW）缓解了基线和时变混杂，并解决了因失访和违背方案而产生的信息性审查 。阴性对照结局两组无显著差异，进一步排除了存在实质性残余混杂的可能性 。

既往研究表明，性别会调节抗菌疫苗的免疫应答及其对痴呆风险的影响 。在该研究中，男性和女性在接种H-IIV后AD风险均低于S-IIV；但女性中的保护作用持续更久、稳健性更强 。这可能反映了流感特异性免疫的性别二态性，或非流感特异性效应（如先天训练免疫），这两种效应在老年女性中往往强于男性 。

研究表明，接种高剂量流感疫苗的≥65岁成年人新发阿尔茨海默病的风险较低，且这种保护作用在女性中更为持久和显著。未来需要开展前瞻性研究，纳入多样化人群，进行全面的认知、社会人口学、生活方式和生物标志物评估，并进行长期随访，以更好地理解流感疫苗接种对认知健康和神经退行性变的长期影响 。

参考文献：Bukhbinder AS, Ling Y, Jhin L, et al. Risk of Alzheimer Dementia After High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccination. Neurology. 2026;106(8):e214782.