作者：山西医科大学第三临床医学院（山西白求恩医院、山西医学科学院、同济山西医院）骨科     马文勇

糖尿病骨质疏松症（DOP）是一种全身慢性代谢性骨病，随着全球人口老龄化趋势增加，DOP发病率明显上升，其病理机制也受到临床医生的密切关注。DOP是糖尿病继发性骨质疏松症，表现为糖尿病引发的骨量减少、骨骼微组织结构异常、骨强度降低、骨骼脆性增加和骨折风险升高。Chen等的研究发现，50%～66%的糖尿病患者骨密度降低，其中33%被诊断为DOP。随着糖尿病病程的进展，糖尿病患者骨折风险显著增加，尤其是2型糖尿病患者，骨折风险较正常人群高40%～70%。本文对DOP中骨代谢和炎症反应的相关细胞和分子机制的研究进展进行综述，并总结相关治疗措施，旨在提供有效的治疗策略，改善患者预后。

发病机制

骨代谢是维持骨骼强健的核心过程，其本质在于骨形成和骨吸收的动态平衡，这种动态平衡受成骨细胞、破骨细胞和骨细胞之间协调活动的控制。在正常生理状态下，成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡受到严格调节，骨量和骨骼的机械强度几乎没有改变。然而，在糖尿病等病理状态下，这种平衡失调会导致骨代谢异常，骨吸收速度往往超过骨形成速度，导致骨质流失和骨质疏松症的发展。

高血糖对骨代谢的影响      高血糖可通过以下机制导致骨密度降低：①糖尿病患者长期高血糖引起的细胞毒性可直接损害成骨细胞功能并减少成骨细胞数量。②糖尿病患者持续的高血糖水平通过渗透和非渗透途径使成骨细胞基因表达水平改变，从而使成骨细胞成熟和骨矿化受到抑制，并使其对1，25（OH）-D3的敏感性降低。③糖尿病患者的高血糖水平通过非酶促反应诱导各种蛋白质糖基化，并产生晚期糖基化终产物（AGE）。AGE在骨组织中逐渐积累，并结合骨基质中的蛋白质（如胶原蛋白），导致骨组织中的结构蛋白功能受损。积累的AGE还会破坏骨组织的机械强度，增加骨骼脆性，使骨折风险升高。AGE通过与受体结合，激活体内的炎症和氧化应激反应，导致骨细胞凋亡，进一步加剧骨代谢稳态的失衡。AGE的积累还会直接抑制骨细胞的增殖和分化，使骨形成减少，加速骨吸收，导致骨质疏松症风险显著增加。

胰岛素抵抗对骨代谢的影响      胰岛素在体内发挥广泛的代谢调节作用，对成骨细胞的代谢非常重要，其通过复杂的信号网络直接参与骨代谢过程。Wong等研究发现，在生理状态下胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路调节血糖水平，同时促进成骨细胞的分化。胰岛素通过膜受体作用于成骨细胞，促进成骨细胞增殖分化，同时抑制破骨细胞活性，有效保障骨骼结构与功能稳定。在糖尿病病理状态下，通常会伴有胰岛素抵抗，使骨细胞对胰岛素敏感性明显降低，导致骨代谢调控机制紊乱，从而使骨形成减弱，骨吸收增强。这种骨稳态失衡直接损害骨组织的结构和质量，更容易导致骨质疏松症发生。

慢性炎症对骨代谢的影响      与糖尿病相关的慢性炎症是造成骨质流失的常见原因。Fan等研究发现，糖尿病患者通常处于由胰岛素抵抗、肥胖和代谢功能障碍驱动的慢性炎症状态，炎症细胞因子被大量激活，如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α。这些细胞因子通过抑制成骨细胞的分化和功能，增加破骨细胞的活性来破坏骨形成和骨吸收之间的平衡，直接影响骨代谢。IL-6由多种骨微环境细胞分泌，在DOP中起重要作用。IL-6可刺激破骨细胞形成，抑制成骨细胞的分化和功能。IL-6可通过激活Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，促进破骨细胞相关蛋白的转录和炎症细胞因子释放，进而刺激核因子-κB（NF-κB）通路，通过正反馈维持炎症状态。IL-6还能诱导成骨细胞产生NF-κB受体活化因子配体（RANKL），间接刺激破骨细胞生成。Leanza等发现，IL-6通过上调破骨细胞前体上鞘氨醇-1-磷酸受体2（S1PR2）的表达，促进这些细胞从骨髓向循环迁移。IL-6在破骨细胞生成中具有双重调节作用，在高RANKL环境下抑制破骨细胞形成，在低RANKL环境下促进其生成，这种调节特性显示了IL-6在骨代谢中的复杂功能。Cheng等通过动物实验进一步证明，IL-6缺失能够促进缺血性骨坏死动物模型的血管再生和新骨形成，提示抑制IL-6信号通路可能成为促进骨修复的新疗法。TNF-α主要由巨噬细胞产生，其可通过激活NF-κB、C-Jun氨基末端激酶（JNK）、MAPK等多种信号通路释放并激活免疫细胞，从而在DOP进展中发挥关键作用。在分子机制层面，虽然TNF-α不直接促进破骨细胞发育，但它通过双重机制调控骨代谢平衡。一方面，上调成骨细胞及其他基质细胞中的RANKL表达，间接促进破骨细胞生成；另一方面，通过促进硬化蛋白（SOST）和Dickkopf-1（DKK-1）抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，抑制成骨细胞功能。这些变化共同导致RANKL/骨保护素（OPG）比值失衡，增强骨吸收。然而，通过阻断DKK-1或SOST可恢复Wnt/β-连环蛋白信号通路活性，提高OPG水平，减少破骨细胞分化，这为DOP治疗提供了新靶点。

治疗

降糖药物的应用      多项研究表明，部分常用降糖药物除了能有效控制血糖外，还对骨代谢有调节作用，其中二甲双胍通过激活MAPK信号通路促进成骨细胞成熟和分化，并抑制破骨细胞活性。相关研究显示，胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂（如索马鲁肽、度拉鲁肽）除能有效控制血糖外，还具有抗氧化和抗炎特性，这可能间接减轻AGE负荷。研究表明，GLP-1可能通过GLP-2和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）调节骨吸收。除了促进胰岛素分泌，GLP-1和GIP还参与调节骨转换和维持骨稳态。钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2抑制剂（如恩格列净、达格列净）是一类新型降糖药，其对骨骼健康的影响较复杂。它们可能通过改善机体代谢与氧化状态降低全身AGE水平，但也可能加剧骨小梁的骨质流失，其确切的临床效应仍需进一步验证。总而言之，这些研究证据强调，临床医生在选择降糖方案时需综合考虑其对代谢和骨骼的双重影响。

抗骨质疏松药物的应用       针对糖尿病患者因骨代谢稳态失衡所导致的骨质疏松症风险升高，抗骨质疏松症药物已成为重要防治策略，目前主要采用两类药物干预。骨吸收抑制药物通过调控破骨细胞功能发挥作用。双膦酸盐类药物通过有效抑制破骨细胞活性，能够显著降低骨质疏松症发生风险。RANKL抑制剂狄诺塞麦通过阻断RANKL信号通路和减少破骨细胞生成，延缓骨吸收过程。骨形成促进药物包括特立帕肽等重组甲状旁腺激素制剂，其通过调节钙、磷水平，促进成骨细胞的分化、成熟及破骨细胞凋亡，促进骨基质形成，可显著提升骨量与骨密度。

抗炎药物的应用       慢性炎症在DOP发病机制中具有关键作用，因此抗炎治疗已成为潜在的有效治疗策略。Huang等的研究发现，IL-6和TNF-α等炎症因子不仅能够促进破骨细胞的分化与成熟，增强骨吸收，还可直接抑制成骨细胞功能，破坏骨代谢稳态的平衡。因此，使用抗炎药物抑制这些炎症细胞因子的活性有助于减缓骨质流失。了解炎症靶向治疗的机制，特别是针对于炎症细胞和促炎因子的治疗，通过靶向治疗降低炎症细胞因子水平，恢复骨代谢稳态平衡，为治疗慢性炎症相关的DOP提供了新策略。

总结与展望

DOP的发病机制相对复杂，其通过高血糖、胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激等多种机制干扰骨代谢过程。尽管相关研究阐明了糖尿病与骨质疏松症的多重相互作用机制，但炎症反应在骨代谢稳态失衡中的具体作用仍需深入研究。此外，目前的治疗方法虽然能够显著改善患者预后，但针对骨量进行性减少的精准干预措施仍然缺乏。未来的研究应侧重于分子机制的精准分析，借助最新技术探索新的药物靶点，优化联合疗法，有效推进个体化治疗策略，以改善患者的远期预后。

来源：国际骨科学杂志2026年1月第47卷第1期