作者：内蒙古医科大学第二附属医院关节外科    罗旺

股骨头坏死的发病机理错综复杂,且治疗颇具挑战性。由于糖皮质激素(GC)的过度使用,临床上已确认其为引发单侧或双侧股骨头坏死的关键因素。GC会诱导成骨细胞凋亡,使破骨细胞数量超出成骨细胞,这一失衡状态破坏了股骨头局部的血液循环。若未能及时采取干预措施,将陆续引发骨小梁结构的受损,最终导致股骨头的塌陷、坏死,并伴随髋关节功能严重受损。激素性股骨头坏死(SANFH)患者近年来逐渐增多。有研究报道,股骨头坏死的年发病率正在逐渐增加,并且在接受GC治疗的患者中,SANFH的发生率约为40%,较正常人群SANFH的发病率高约20倍。SANFH的发病机制与凝血功能异常、脂代谢平衡紊乱、骨内压增高、细胞的凋亡和自噬、多基因的调控、骨髓间充质干细胞(BMSCs)的分化作用、氧化应激及活性氧机制、遗传易感性、骨质疏松、炎症及免疫、外泌体的作用等相关,通过查阅国内外相关文献发现还同时受到Wnt/β-catenin、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、骨保护素(OPG)/核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子κB受体活化剂(rRANK)、缺氧诱导因子-1(HIF-1)、转化生长因子-β(TGF-β)/Smad、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)/信号转导因子和转录激活因子1(STAT1)、Notch、toll样受体4(TLR4)、基质金属蛋白酶(MMPs)/金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)等信号通路的调控参与。SANFH的早期临床表现及体征相对隐匿,这无疑给临床工作者精准诊断与治疗带来了极大的挑战,因此,深入阐述SANFH的确切发病机制显得尤为关键。在明晰其发病机制的基础上,尽早采取合适的治疗措施,能够有效减缓SANFH的进展,进而显著提升患者的生活质量。现就其发病机制和相关通路的研究进展进行综述,希望能够为SANFH的机制的研究发现不同的思路,为SANFH的临床工作研究提供新的参考。

SANFH的发病机制

凝血功能异常     凝血功能异常是SANFH核心的病理生理学特征之一,主要表现为微循环中微血栓形成及血管内凝血激活。患者常出现凝血功能增强与纤溶能力下降,共同导致骨内静脉压升高及动脉血流灌注减少,进而参与SANFH的发生。GC可以提高血浆纤溶酶原激活抑制剂-1的功能活性并降低组织型纤溶酶原激活物浓度,从而维持血液的高凝状态。更高浓度的纤维蛋白原和脂蛋白a更加促使血小板的活化,进而导致血栓的溶解延长。GC可能通过减少HIF-1α、血小板源性生长因子BB、血管内皮生长因子(VEGF)等相关因子的表达来抑制H型血管(小鼠胫骨生长板附近的小梁骨和皮质骨以及小鼠的骨膜和内粘蛋白表面分别发现了一种新的血管亚型,由于抗体CD31和内粘蛋白在其内皮细胞表面的特异性表达,因此称为H型血管)的生成,进而破坏股骨头新生血管-成骨耦合,减少股骨头坏死重构和复原的能力,导致SANFH的发生。弥散性血管内凝血是股骨头坏死的重要致病因素,弥散性血管内凝血的产生机制众多,包括血管内皮细胞损伤、活化的凝血酶和组织因子。血管内皮细胞正常能使血管平滑肌收缩和舒张,当其受损时会导致血栓形成,而大量的GC会加重这种作用。SANFH内的血管形成和新生股骨头组织跟VEGF存在着复杂的关联。Varoga等发现,相比较于来自外面的成骨细胞,股骨头坏死反应界面的成骨细胞对VEGF的免疫反应性增加,在晚期股骨头坏死中观察到的大量的VEGF可能会刺激修复小动脉向内生长到股骨头上,这说明VEGF在骨重塑中发挥了重要作用。综上表明,血液的高凝状态、弥散性血管内凝血和VEGF的作用都是SANFH发生的重要机制。病理组织学观察显示,多数SANFH患者存在血管内血栓。这一结果为弥散性血管内凝血理论提供了坚实的实证基础,进一步强化了该理论在SANFH发病机制中的解释力度。

脂质代谢平衡紊乱     脂质代谢紊乱是全身性使用GC的重要致病机制之一。长期大剂量使用GC破坏了骨髓脂肪细胞和成骨细胞的正常分化,许多研究已经发现GC增加脂肪体积的潜力,并且已经观察到在GC诱导的情况下骨髓脂肪细胞的棕色脂肪组织减少。尽管生理浓度的GC对健康的骨骼发育和体内平衡很重要,但长时间暴露于升高的GC水平(内源性和外源性)下,会改变骨重塑的活动(包括减少骨形成)对骨骼的损害。成骨细胞和骨髓脂肪细胞可能在受到压力时充当骨重塑细胞的关键燃料来源。例如,骨髓脂肪细胞的脂肪分解对于雄性小鼠在热量限制条件下维持小梁骨量很重要,以及在应对冷应激的骨修复和再生过程中保持正常的骨细胞功能并发挥关键作用。GC相关血脂异常的特征是总胆固醇和甘油三酯呈剂量依赖性升高,而这些胆固醇和甘油三酯具有致动脉粥样硬化特性,由此导致的高脂血症可能诱发骨缺血的作用,促进血管内脂肪栓子的形成。脂肪栓塞现象能够引发血流的中断或导致血管出现缺血性状况,这一系列事件可能促使骨组织周边区域发生缺血性坏死。值得注意的是,脂肪栓塞不仅可见于受损的骨组织中,同样能在正常的骨组织内发生。因此,脂肪栓塞的存在本身并不足以直接证明骨组织已发生缺血坏死,对此需进行更加细致的鉴别与分析。

骨内压增高     GC诱导的干细胞中脂肪生成的增强以及脂质代谢体系性的紊乱是GC导致的SANFH的主要原因之一。骨髓内有许多的脂肪细胞,长期或短期高浓度的使用GC会使得脂肪细胞数量增加。当骨髓腔内容物增加时,由于骨腔为一相对密闭的硬壳腔隙,不能自行缓冲调节,其可引起骨内压力的显著上升,这一变化是诱发骨内分隔综合征的重要因素。此外,血管内壁黏附的脂肪沉积会逐渐累积形成脂肪栓子,这一过程不仅阻碍了正常的血液循环,还导致骨髓腔内原有的骨髓细胞被脂肪细胞所取代。随着脂肪细胞的进一步融合与扩张,骨髓中的造血细胞受到压迫和营养供应不足而逐渐凋亡。既然骨内压的升高会导致股骨头坏死,降低骨内压已成为治疗该病的潜在方向。近年来,通过核心减压使用细胞疗法治疗股骨头骨坏死越来越受到关注。

细胞凋亡与自噬     细胞凋亡也称为程序性细胞死亡,是指为了维持细胞内环境的稳态,由基因控制的细胞自主的、有序的死亡,是SANFH的致病机制之一。GC的作用机制之一在于干扰细胞突触的正常生理功能,使成骨细胞无法进行自主性的修复与重构,同时也阻碍了相关生物信号的即时传导。这一系列的连锁反应导致了骨小梁结构的脆弱化,增加了骨折的风险,并可能促使股骨头发生塌陷。长此以往,这一系列病理变化最终导致了SANFH的发生。有报道称,GC可以通过活性氧(ROS)/氨基末端激酶(JNK)/细胞Jun蛋白(c-Jun)信号通路诱导成骨细胞凋亡和自噬。在治疗早期SANFH的新疗法中,许多学者认为BMSCs的移植是一种新的治疗早期SANFH的方法。在缺氧条件下,长链非编码RNA(Lnc)跨膜蛋白235(Tmem235)的表达下调,BMSCs的凋亡率超过70%。然而,LncTmem235的过表达逆转了缺氧诱导的BMSCs细胞凋亡并促进了其存活,表明LncTmem235有效抑制缺氧诱导的BMSCs的细胞凋亡。Zhang等研究发现,帕金森病蛋白7提高了BMSCs在骨坏死区域的存活,抵抗应激导致的BMSCs细胞凋亡,提高了BMSCs对早期SANFH的移植治疗效果。

自噬是一个生物学过程,涉及细胞的自我消化机制,指细胞通过特定的膜结构包裹自身细胞质或受损、多余的细胞器,形成自噬体。这些自噬体与溶酶体融合,生成自噬溶酶体,在其中利用其水解酶降解所包裹的物质,从而实现细胞组分的更新和废物清除。目前自噬在SANFH中的具体作用尚存争议,有观点认为过度自噬可能加剧细胞损伤。综上,细胞的凋亡和自噬均在SANFH的发生发展中起重要作用,未来可以在细胞基因学的领域进一步探究其参与SANFH的具体机制。

多基因的调控    多基因的调控也是SANFH的致病因素之一,在其发生发展中起到重要作用。基因多态性对SANFH具有调控性,长链非编码RNAAABR07053481(LncAABR07053481)在BMSCs中下调,与缺氧程度密切相关。移植后过表达LncAABR07053481的BMSCs的存活率显著提高,并且BMSCs在骨坏死区域的修复效果也得到改善。LncAABR07053481通过调节miR-664-2-5p/Notch1通路抑制缺氧诱导的BMSCs凋亡机制及其对SANFH的治疗作用。MicroRNA(miRNA)具有很强的基因调控作用,可以影响细胞分化的方向。陈建颖等研究发现,ABCB1C3435T位点C等位基因与SANFH患者的骨代谢和血流流变学指标水平升高密切相关。Wang等研究发现,雌激素受体1(ESR1)-rs9322332与SANFH风险的降低密切相关,而ESR1-rs2982573和rs10872678以及载脂蛋白E基因(APOE)-rs7259620和rs769446之间没有发现明显导致SANFH的风险。Shi等研究发现,Wnt/β-catenin通路中Gsk3βrs334558、分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)4rs1052981和低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)-rs312778的基因型、等位基因频率和遗传模型分别与SANFH的发生风险密切相关。特别是,Wnt/β-catenin通路中的关键变异在脂质紊乱和异常凝血发挥重要作用,进而影响SANFH的进展。可见,SANFH是一类多基因相关疾病,通过基因水平的研究进一步深入,可以更有效的预防SANFH发生发展。

BMSCs的分化作用     BMSCs是一种多能干细胞,它具有干细胞的所有共性。其成骨分化潜能与成脂分化潜能之间的失衡扮演着关键角色,是引发该疾病的重要因素之一。SANFH中成骨、成脂分化的平衡失调,纤毛内转运蛋白80(IFT80)可能通过激活Hedgehog通路来抑制兔BMSCs的成脂分化,同时促进成骨分化。GC对BMSCs的影响是诱导的股骨头坏死的重要因素之一。GC诱导BMSCs成脂分化并抑制成骨分化。在高浓度GC作用下,GC通过促进氧化应激来诱导BMSCs细胞凋亡,而单酰基甘油脂肪酶对其的抑制作用降低了氧化应激并部分挽救了BMSCs的细胞凋亡。这些作用明显降低了GC诱导的股骨头坏死,有改善股骨头坏死的作用。

氧化应激及活性氧机制     氧化应激现象主要归因于线粒体功能障碍及其随后释放的大量ROS自由基。ROS的过度累积会对细胞结构与功能以及血管系统造成显著损害,这一过程不仅干扰了正常的细胞代谢活动,还进一步促使股骨头血液供应的减少,最终诱发股骨头缺血性坏死。氧化应激是导致SANFH的骨代谢平衡紊乱的重要机制之一,长期高浓度使用GC会明显促进成骨细胞、破骨细胞、间充质干细胞和血管内皮细胞氧化应激的发生。GC给药后的高氧化应激可能是由于抗氧化酶表达减少引起的,最终导致破骨细胞过度活跃,随后加剧股骨头坏死进展。Zhang等研究发现,蛋白质二硫键异构酶在调节ROS的细胞产生中起关键作用,3-甲基毒黄素和硫酸核糖胺素都通过抑制破骨细胞标志物的表达来降低破骨细胞分化和骨吸收活性。GC可能通过沉默信息调节因子(SIRT)2/骨形态发生蛋白(BMP)2轴诱导股骨头坏死,GC通过诱导氧化应激上调BMSCs中SIRT2的表达,从而促进细胞凋亡。GC可通过下调血清α2-巨球蛋白(α2M)促进SIRT2介导的BMP2脱乙酰化来诱导氧化应激,从而导致股骨头坏死。

遗传易感性     鉴于个体差异,包括生活方式、饮食偏好、外部环境因素以及遗传背景的差异,人体内部的微环境有着独特的特征。因此,SANFH的进展与个体对激素治疗的反应敏感性之间存在显著的相关性。这种个体差异性可能在SANFH的发生发展过程中扮演重要角色。白细胞介素(IL)-4基因位于第5号染色体(q31-33)的长臂上,可能参与成骨细胞的聚集,因此在骨吸收和愈合的细胞因子调节中起着重要作用。Jin等学者研究发现,IL-4基因的遗传多态性与中国人群SANFH风险的遗传相关联。SANFH的作用机制复杂并且不完全清楚,是多因素诱发的疾病。近年来,SANFH的发病率呈明显上升趋势,其导致的严重后果也越来越引发老百姓关注。在现阶段疾病发生率高和治疗方法局限的条件下,假设能从遗传因素方面发现SANFH的易感基因,尽早干预,可以为长期使用GC的患者SANFH的发生率降低提供一些帮助。

骨质疏松     骨质疏松可能是导致股骨头坏死的原因之一。骨质疏松会导致骨量的减少以及骨组织微结构的破坏,使骨强度下降、骨小梁变薄、断裂、萎缩、疏松,骨内的血管受到挤压,导致骨内的血液循环破坏、骨内压升高。骨质疏松患者成骨细胞和破骨细胞的活性失衡,破骨细胞的活性增强,导致骨破坏大于骨生成。部分骨质疏松患者可能因为治疗而需要使用GC,而GC会加速患者的骨代谢失衡,进而加重骨质疏松。

SANFH相关的信号通路

Wnt/β-catenin信号通路      Wnt/β-catenin信号通路在增强成骨细胞的增殖和分化能力方面发挥着基础性作用,同时它还能够调节破骨细胞的功能属性。这一调控机制对于维持骨量的动态平衡至关重要。有研究认为在软骨细胞分化过程中,Y染色体性别决定区-box转录因子9(SOX9)采用两种不同的机制抑制Wnt/β-catenin信号,Sox9对Wnt/β-catenin信号通路具有拮抗作用。SOX9通过Wntβ/Catenin信号通路调节BMSCs的增殖和成骨分化,进而促进股骨头坏死大鼠软骨细胞的增殖和迁移,并抑制凋亡,从而促进软骨生成治疗股骨头坏死。Huang等研究显示,从Agrimoniapilosa中分离出一种水溶性多糖的应用可能是SANFH治疗的有前途的替代策略。Ren等研究表明,地黄提取物通过激活Wnt/β-catenin信号通路来预防SANFH,表明地黄提取物可能是预防和治疗SANFH患者的可选择药物。Zhang等研究发现,黄芪多糖通过特异性蛋白1(SP1)/miR-200b-3p轴调节骨细胞自噬和凋亡,激活Wnt/β-catenin信号传导,从而缓解SANFH,为SANFH的治疗提供新的见解。Wnt/β-catenin信号通路参与股骨头坏死发展的分子机制是多方面的,这些机制的深入研究为股骨头坏死的治疗提供了新的思路和靶点,且通过中医药治疗SANFH患者成为了治疗SANFH的一种新的研究趋势。

P13K/AKT信号通路      PI3K/AKT信号通路的多种机制在SANFH的治疗中具有重要作用。PI3K/AKT信号通路在SANFH中起促进成骨分化、抑制细胞凋亡、修复血管内皮细胞、调控自噬的作用。Peng等研究发现,人脐带间充质干细胞(hucMSC)分泌的细胞外囊泡(EV)对SANFH具有极好的治疗潜力,hucMSC-EVs的给药导致GC诱导的成骨细胞凋亡和股骨头空腔隙的明显减少,避免了GC诱导的PI3K/AKT信号通路的失活,并逆转了GCs抑制的成骨细胞的增殖和迁移。此外,hucMSC-EVs减弱了GC对大鼠成骨细胞的成骨作用,这些表明hucMSCEVs可通过PI3K/AKT通路预防GC诱导的大鼠股骨头坏死。激活PI3K/AKT信号通路可以增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,同时减少促凋亡蛋白Bax的表达,进而抑制骨细胞的凋亡,并且PI3K/AKT信号通路可以通过调节细胞的增殖和分化来影响成骨过程。CyclinD1是细胞周期从G1期进入S期的关键调节因子,其表达增加可以促进细胞周期的进展,从而达到减少细胞凋亡发生的目的。Zhang等研究发现,激活PI3K/AKT信号通路可以使cyclinD1的磷酸化和稳定性增加,从而促进骨细胞的增殖和生存。

AMPK信号通路      AMPK在细胞能量代谢的精细调控过程中扮演着至关重要的角色。AMPK通过感知细胞内能量状态的变化,参与调节多种代谢途径,从而确保细胞在能量需求与供应之间维持平衡。它能感受细胞内的能量状态,当细胞内一磷酸腺苷/三磷酸腺苷的比值升高,即细胞能量不足时被激活。来自杜仲的桃叶珊瑚苷能够通过激活AMPK信号通路来增强自噬能力,从而防止GC诱导的成骨细胞凋亡。Liu等研究表明,AMPK激活后可以促进SIRT1的活性;AMPK/SIRT1信号通路介导了七氟烷诱导的神经元凋亡;而AMPK激活可以通过SIRT1通路发挥抑制细胞凋亡的作用。AMPK信号通路通过多种机制影响骨代谢,深入研究AMPK信号通路与骨代谢的关系,有望为股骨头坏死治疗提供新靶点和策略。

OPG/RANKL/RANK信号通路      OPG/RANKL/RANK信号通路是调节骨代谢的关键通路,在维持骨稳态方面发挥着至关重要的作用。RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合,促进破骨细胞前体细胞的增殖和分化,并激活成熟破骨细胞,使其发挥出骨吸收的功能。OPG作为RANKL的可溶性拮抗剂,有效地与RANKL结合,从而阻止RANKL与其受体RANK之间的相互作用。这种阻断随后抑制破骨细胞的形成和活化,最终减少骨吸收。白芍总葡萄糖苷可以减少IL-1β、IL-6和TNF-α的分泌,并通过调节OPG/RANKL/RANK通路对耦合软骨下骨重塑具有持续影响。研究表明,白芍总葡萄糖苷可能通过在内侧半月板诱导的小鼠膝骨关节炎模型中调节OPG/RANKL/RANK信号通路来支持偶联软骨下骨重塑。夏多酸能够改变小鼠的脂质代谢状态和减少炎症来调节OPG/RANKL/RANK信号通路,平衡骨的代谢平衡以及钙和磷的水平,增强骨的强度和骨矿物质的密度,并改善其微观结构。此外,将富血小板血浆注射到受影响的关节,可以通过调节OPG/RANKL/RANK信号系统减轻骨关节炎中的软骨降解和炎症。

HIF-1信号通路      GC可以降低股骨头的血氧供应,使股骨头处于一个低氧的环境。而在低氧条件下,HIF-1可促进VEGF的表达。VEGF能够刺激血管的生成,从而增加了血管的通透性,以便为股骨头的组织提供更多氧供以及营养供给。据Whitehouse等研究报道,在湖白鱼的胚胎和幼体中,低氧会导致HIF-1αmRNA下降,而VEGF等HIF-1靶基因的mRNA水平增加,这表明HIF-1α通过调节细胞外基质的稳态、软骨细胞凋亡和糖酵解在SANFH的发病机制中起重要作用。总之,未来继续深入的去研究HIF-1信号通路可能为SANFH的诊治提供新的方向。

TGF-β/Smad信号通路      TGF-β是一组具有多种功能的细胞因子,在细胞的生长、分化、凋亡和免疫调节等方面发挥着重要作用。Yang等研究发现,聚-L-丙交酯/二氧化锰支架通过上调人BMSCs中的TGF-β/Smad信号通路来促进成骨分化,进而达到改善SANFH的目的。Hao等研究发现,环状RNA浆细胞瘤变体易位基因1(CircPVT1)可以通过调节miR-21-5p介导的Smad7/TGF-β信号通路,对SANFH发挥保护作用。TGF-β/Smad信号通路在SANFH的发生发展中有着密切的联系,但是关于此通路具体如何参与SANFH的机制还尚未研究清楚,对于此还有进一步研究的空间。

TNF-α/STAT1信号通路      TNF-α可以激活STAT1,从而启动一系列下游基因的转录,进而调控细胞的生长、分化和凋亡等过程。Cai等研究表明,TNF-α可以通过激活STAT1信号通路,来诱导骨细胞和BMSCs的凋亡,进而诱发SANFH。TNF-α作为一种重要的炎症因子,激活STAT1信号通路促进炎症细胞的浸润和炎症介质的释放,进一步促进股骨头坏死的发生发展。此外,炎症反应还可以导致局部的血液循环出现障碍,从而加重股骨头的缺血缺氧状态,进而促进骨细胞的凋亡和坏死,表明在SANFH的发展过程中抗炎药的使用具有减缓疾病发生的作用。Lin等研究证明了在TNF-α/STAT1信号通路中,Caspase-3以及Bax、CytochromeC、Bak、B细胞淋巴瘤-特大、B细胞淋巴瘤-2等基因在SANFH中发挥着极其重要的作用。这些基因的深入研究有助于更好地理解SANFH的发病机制,从而为疾病诊治提供研究方向。

Notch信号通路      Notch信号通路是一条高度保守的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种过程。在成骨细胞中删除经典Notch转录因子(免疫球蛋白κJ),可导致小鼠骨量降低;在特定转基因模型(如caPth1r过表达小鼠)中,该敲除还会进一步加剧骨吸收并上调RANKL的表达。另一方面,靶向Notch的药物抑制可通过减少骨吸收并保留骨形成来增强间歇性甲状旁腺激素(PTH)诱导的骨量增加,这说明Notch信号通路对成骨细胞的作用是双向调节作用。研究发现,柚皮苷可保护SANFH。柚皮苷通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ2和激活Notch信号通路,保护SANFH兔子免受血清骨钙素水平下降和骨坏死率的影响,同时降低总胆固醇和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值。目前,针对Notch信号通路的研究,在全球范围内尚显匮乏。鉴于此现状,未来的研究议程中仍需加强对Notch信号通路与股骨头缺血性坏死发病机制及其进展之间关系的深入探究。

TLR4信号通路      TLR是一类天然免疫受体,TLR4在免疫反应中起着关键作用。GC可通过TLR4信号通路干扰免疫反应,从而诱导SANFH。巨噬细胞参与的炎症反应是SANFH发生发展的重要因素之一,长期或大剂量使用GC能使TLR4/核转录因子-κB炎症信号通路激活,释放出大量的炎性介质,使破骨细胞的分化能力增强,骨吸收作用增加,同时抑制了成骨细胞的分化和骨形成,诱发了成骨细胞的凋亡,破坏了骨稳态,最终导致股骨头塌陷、坏死。研究发现,阿托伐他汀可通过上调microRNA-186,抑制TLR4介导的MAPKs/核转录因子-κB通路,减少细胞凋亡并促进自噬,从而缓解SANFH。三七有效成分通过影响多种信号通路间接调节TLR4信号通路,从而对SANFH起到积极的干预作用。TLR4信号通路是研究SANFH的一条重要通路,未来可以进一步通过找寻TLR4信号通路参与SANFH的机制以及治疗SANFH的新方式。

MMPs/TIMPs信号通路      MMPs和TIMPs广泛存在于组织的细胞外基质,形成一种动态平衡,在机体各种组织的发育和修复、肿瘤发生发展、炎症反应等过程中发挥显著的调控作用。随着国内外研究人员对MMPs/TIMPs的研究逐渐深入,发现其在SANFH的发生发展中起着重要作用。有研究报道,膜型1(MT1)-MMP激活的TGF-β在转化为骨细胞的过程中维持成骨细胞存活,并维持成熟的骨细胞活力。MT1-MMP的缺乏会导致骨细胞中胶原蛋白裂解的破坏,并最终导致骨细胞生成过程的丧失,这表明MT1-MMP是骨骼中骨细胞正常发育和维持所必需的。Prideaux等研究表明,Mmp2、Mmp23、Mmp28以及Timps1、Timps2、Timps3(特别是Timp3)在成骨细胞分化时表现出抑制的表达水平。在以中国汉族人群为研究对象的多项研究发现,MMP-3(rs522616和rs650108)、MMP-8(rs3740938、rs2012390、rs1940475和rs11225395)、MMP-9(rs2274755)、MMP-14(rs2236302)以及MMP2(rs2241146)和MMP10(rs470154)等基因多态性与SANFH风险增加密切相关,说明MMPs/TIMPs系统的遗传变异可能参与疾病发生。MMPs/TIMPs系统基因突变可改变MMPs/TIMPs之间的动态平衡,进而影响骨转换和改建的过程,最终导致股骨头坏死发生。

小结

目前,SANFH是股骨头坏死中最常见的类型之一,其发病机制众多且复杂,是激素药物治疗、凝血功能异常、脂代谢平衡紊乱、骨内压增高、细胞的凋亡和自噬、BMSCs的分化作用、氧化应激及活性氧机制、骨质疏松,以及多种信号通路、细胞因子等多种因素共同参与导致。尽管现在发现了许多信号通路参与其发病,但其具体过程依旧不明确。因此,明确SANFH的发病机制对疾病的防治起重要作用,有助于早发现、早诊治,从而改善患者的生活质量和疾病的预后。展望未来,对SANFH发病机制的持续深度挖掘仍然是必要的,特别是要利用分子生物学方面技术和先进医疗技术,对Wnt/β-catenin、P13K/AKT、AMPK、OPG/RANKL/RANK、HIF-1、TGF-β/Smad、TNF-α/STAT1、Notch、TLR4、MMPs/TIMPs等信号通路进行更加的细致研究,开展更为精确、系统的科学验证,进而制定出高效防治SANFH的新策略,为广大患者带来福音。

来源：实用骨科杂志2026年2月第32卷第2期