作者：广州中医药大学    邓威

椎间盘退变（IVDD）是慢性腰背痛的主要病因，相关退变性疾病的患病率呈逐年上升趋势，对患者生活质量造成严重影响，并产生巨大的社会经济负担。IVDD的发病机制涉及多重因素的复杂相互作用，包括遗传易感性、机械应力负荷、炎症反应以及氧化应激损伤等病理过程，在这一复杂的病理网络中，炎症和免疫反应占据核心地位，其中巨噬细胞作为关键的免疫效应细胞，能够根据微环境信号的变化发生功能表型极化，进而调控局部炎症反应的强度和方向。这种极化状态的动态变化直接决定椎间盘细胞的生物学行为和细胞外基质的代谢平衡，已成为IVDD发生机制研究的重点。间充质干细胞（MSCs）因其独特的多向分化潜能和免疫调节特性，为IVDD的再生治疗开辟了新的途径。然而，退变椎间盘内部存在的恶劣微环境，包括低pH值、缺氧状态、持续性炎症反应以及氧化应激等不利因素，对MSCs的存活能力和功能发挥构成了严重威胁。研究证实，酸性环境和缺氧条件能够诱导MSCs发生凋亡，显著削弱其再生修复潜能，特别是在高龄患者或有合并症患者中，这种不利的微环境不仅抑制MSCs的增殖活性，还干扰其正常的分化进程，最终影响椎间盘组织修复的整体效果。外泌体（exosomes）是细胞间通讯的重要载体，携带丰富的生物活性分子，包括特异性microRNA和功能蛋白质，能够精确调控靶细胞的生理活动。在IVDD的病理微环境中，外泌体的分子组成和生物学功能发生相应的适应性改变，从而影响MSCs的治疗效果。研究表明，外泌体内的特定microRNA分子能够调控MSCs的分化方向，同时调节其对炎症反应的免疫调节能力，为改善IVDD提供了分子机制基础。MSCs能够通过分泌外泌体精确调节椎间盘细胞的生物学行为，表现出显著的双向调控特征。笔者就退变椎间盘微环境对MSCs的双重调控机制进行综述。

退变椎间盘微环境对MSCs的系统性影响机制

IVDD过程中，局部微环境发生显著的病理性改变，主要表现为pH值下降、氧化应激增强以及炎症反应加剧，这些微环境变化对MSCs的生物学行为产生复杂而深远的影响，构成了制约MSCs治疗效果的关键因素。

酸性微环境对MSCs生存与功能的多重损伤机制      IVDD进程中，组织代谢异常导致微环境pH值显著降低，形成对MSCs具有多重损伤效应的酸性微环境，酸性微环境通过多重途径对MSCs造成系统性损害。研究表明，低pH值条件不仅显著抑制MSCs的正常增殖过程，还加速细胞衰老进程并诱发凋亡反应，这些病理变化与细胞内代谢途径的广泛紊乱密切相关。当MSCs长期暴露于低pH值环境时，其基本生存能力受到严重威胁，功能活性显著性下降，限制了其在组织修复中的治疗潜力。值得注意的是，不同组织来源的MSCs对酸性环境表现出显著的差异性反应模式。骨髓来源MSCs（BM-MSCs）、脂肪来源MSCs（AD-MSCs）和人羊膜间充质干细胞（hAMSCs）在低pH值条件下的存活能力和细胞因子分泌模式存在明显差异。BM-MSCs表现出相对优越的酸性耐受能力，而AD-MSCs和AMMSCs则表现出更高的酸性敏感性，这种差异性主要归因于各类MSCs在代谢模式、抗氧化防御系统以及细胞应激反应机制方面的内在差异。

酸敏离子通道（ASICs）在MSCs感知和适应酸性环境的过程中发挥核心调节作用。ASICs不仅作为细胞感知pH值变化的重要分子传感器，还深度参与调控细胞代谢活动和免疫应答过程。研究证实，ASICs的激活状态与MSCs的生存状况、增殖能力以及细胞因子分泌水平密切相关。通过精确调控ASICs的表达水平，可显著改善MSCs在酸性环境中的适应能力，从而提升其在IVDD治疗中的应用价值。深入探索ASICs调控机制有望为开辟新的治疗途径提供分子基础。

氧化应激介导的MSCs损伤机制与防护策略       在退变椎间盘微环境中，氧化应激作为另一重要的病理因子，通过活性氧（ROS）的过度积累对MSCs造成严重损害，并与酸性环境形成协同损伤效应。研究表明，MSCs在氧化应激刺激后表现出明显的功能障碍，同时线粒体膜电位显著下降。MSCs分泌的外泌体具有显著的抗氧化应激能力，为细胞保护提供了内源性防御机制。外泌体携带多种生物活性分子，能够有效调控细胞内ROS平衡，对MSCs及其周围细胞发挥协同保护作用。有研究证实，MSCs外泌体能够显著降低氧化应激相关标志物的表达水平。天然抗氧化化合物为MSCs在氧化应激环境中的保护提供了外源性干预策略。杨梅素（myricetin）是代表性天然抗氧化剂，实验结果表明，杨梅素能够显著抑制H2O2诱导的ROS生成，有效减少细胞死亡。

炎症微环境对MSCs功能的调节网络       退变椎间盘微环境中炎症因子的异常表达构成了影响MSCs行为的第三个关键因素，其与酸性环境和氧化应激共同形成复杂的病理网络。退变椎间盘微环境中的促炎因子对MSCs行为具有显著的负面调节作用，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）等关键促炎因子不仅促进MSCs凋亡，还抑制其分化潜能。特别是TNF-α通过下调骨生成相关基因的表达，特异性抑制MSCs向成骨细胞的分化过程，从而影响骨组织再生能力。尽管面临炎症微环境的挑战，MSCs表现出显著的免疫调节功能和适应性反应能力。MSCs通过重新编程其细胞因子分泌谱，发挥主动的抗炎作用。MSCs分泌的抗炎细胞因子，包括IL-10和转化生长因子β（TGF-β），直接参与抑制局部炎症反应，当MSCs接触炎症因子后，其细胞因子分泌模式发生适应性改变，增加抗炎因子的释放，促进组织修复过程。炎症微环境与MSCs之间存在复杂的双向调节机制，体现了生物系统的动态平衡特征。一方面，促炎细胞因子可能削弱MSCs的抗炎能力，影响治疗效果的稳定性和持续性；另一方面，干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子的“许可”效应能够激活MSCs的免疫调节潜能，提高抗炎因子的释放水平，表明特定炎症信号可激活MSCs的免疫调节能力。退变椎间盘微环境通过酸性、氧化应激和炎症三个主要病理因素，对MSCs的生存和功能产生直接影响，形成复杂的病理损伤网络。退变椎间盘微环境通过酸性条件（经ASICs通道介导细胞损伤）、氧化应激（ROS积累致线粒体功能障碍）和炎症反应（TNF-α、IL-1β等促炎因子抑制分化）三重病理机制协同作用，系统性损害MSCs的增殖、分化和免疫调节功能（图1），其中不同组织来源MSCs表现出差异性耐受能力，而外泌体和抗氧化剂等内外源性保护机制以及MSCs自身的适应性免疫调节反应构成了对抗这种病理损伤网络的潜在干预策略。

MSCs衍生外泌体的抗凋亡与促再生双重调节机制

基于对退变椎间盘微环境复杂性的认识，MSCs衍生的外泌体作为新兴的细胞间通讯载体，在IVDD的治疗中展现出独特的调节优势。外泌体通过携带特异性的生物活性分子，能够同时发挥抑制细胞凋亡和促进组织再生的双重功能，为IVDD的治疗提供全新的分子机制基础。

外泌体介导的椎间盘细胞凋亡抑制机制        外泌体作为细胞间信息传递的关键载体，通过多重分子机制精确调控椎间盘细胞的凋亡过程，在维护细胞存活和功能方面发挥核心作用。BM-MSCs衍生的外泌体携带丰富的调节性RNA分子，通过精确的分子调控网络抑制椎间盘细胞凋亡。研究表明，BM-MSCs外泌体通过circ_0050205/miR-665/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调控轴发挥抗凋亡效应，在此调控网络中，circ_0050205作为竞争性内源RNA（ceRNA），特异性结合miR-665并间接上调GPX4的表达水平，从而有效减轻氧化应激诱导的细胞损伤。考虑到氧化应激通过诱导细胞凋亡和加速细胞衰老深度参与到IVDD的过程中，BM-MSCs外泌体通过调节该信号通路显著增强椎间盘细胞的存活能力。炎症反应作为IVDD的重要病理过程，其调控机制与细胞凋亡密切相关。BM-MSCs外泌体通过抑制M1型巨噬细胞极化，可有效减少椎间盘细胞凋亡和细胞外基质降解。研究证实，BM-MSCs衍生的外泌体能够特异性抑制IL-1β诱导的椎间盘细胞炎症反应和凋亡过程，同时改善细胞存活状态和基质合成能力，体现了外泌体在炎症-凋亡调控网络中的关键作用。外泌体通过激活关键的细胞存活信号通路发挥抗凋亡效应。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）PI3K/Akt信号通路作为细胞生存调控的核心通路，其激活能够有效抑制细胞凋亡并改善椎间盘细胞功能。外泌体通过传递特异性的信号分子，激活PI3K/Akt通路，从而促进椎间盘细胞存活和增殖，为椎间盘组织的功能维护提供分子基础。

外泌体驱动的椎间盘组织再生分子网络        在有效抑制细胞凋亡的基础上，尽管外泌体在抑制细胞凋亡方面显示出一定潜力，MSC衍生的外泌体进一步通过多重机制促进椎间盘组织的再生修复。外泌体通过传递生物活性分子精确调节靶细胞功能，促进细胞增殖和细胞外基质合成。初步研究表明，MSC外泌体在体外实验中能够显著提高退变椎间盘细胞的活力和基质蛋白表达水平。在三维培养模型中，外泌体表现出一定促进细胞增殖和迁移的效应，同时提高细胞外基质的合成能力。这些效应主要通过外泌体携带的miRNA和信号分子实现，这些分子通过调节靶细胞内信号通路，促进细胞生长和分化过程。

外泌体不仅直接作用于椎间盘细胞，还通过改善局部微环境发挥促再生作用。外泌体可能通过调节炎症反应和氧化应激，在一定程度上改善椎间盘微环境，促进软骨样组织的形成。然而，这种改善作用的持续时间和长期效果仍需进一步验证。外泌体通过调节细胞因子分泌模式，可能影响退变椎间盘细胞的微环境，外泌体携带的特异性miRNA（如miR-145a-5p）和其他生物活性分子在体外能够调节椎间盘细胞的代谢活动和增殖过程。外泌体的靶向递送是实现精准治疗的关键挑战之一。天然外泌体缺乏组织特异性，静脉注射后主要被肝脏、脾脏等器官清除，难以有效到达椎间盘组织。虽然局部注射可以提高局部浓度，但椎间盘的无血管特性和致密的细胞外基质结构仍限制了外泌体的渗透和分布。此外，如何实现外泌体的功能性修饰以增强其靶向性，同时保持其生物活性，仍是技术难题。

综合分析表明，MSC衍生的外泌体在IVDD治疗中显示出潜在的治疗价值，可能通过抑制细胞凋亡和促进组织再生发挥作用。然而，从基础研究到临床应用仍面临诸多挑战，包括制备标准化、剂量优化、靶向递送、长期安全性评估等关键问题亟待解决。未来需要更多高质量的临床前研究和严格设计的临床研究，以充分评估外泌体治疗的有效性和安全性，推动这一新兴治疗策略的临床转化。

MSCs在退变椎间盘微环境中的适应性反应与分子调控网络

在退变椎间盘复杂微环境的持续作用下，MSCs表现出一系列适应性反应，这些反应涉及细胞存活、衰老以及分化潜能的动态调节。

退变微环境诱导的细胞凋亡与衰老信号网络      基于前文中描述的微环境损伤效应，MSCs通过激活特定的分子信号通路进行适应性反应。退变椎间盘微环境中，线粒体依赖的凋亡信号通路发挥核心调节作用，该通路主要通过Bax/Bcl-2/caspase-3信号轴实现精确调控。Bax作为关键的促凋亡蛋白，与抗凋亡蛋白Bcl-2形成动态平衡，在退变微环境的持续刺激下，Bax表达水平显著上调，而Bcl-2表达相应下调，这种平衡的破坏使MSCs倾向于激活凋亡程序。与凋亡信号并行，细胞衰老相关分子标志物在受损MSCs中表现出显著的异常表达模式。p16、p21和p53等关键衰老标志物在退变微环境刺激下显著上调。其中，p53作为“基因组守护者”，在DNA损伤反应中发挥核心作用，通过转录激活p21蛋白抑制细胞周期进程，最终导致细胞衰老。研究表明，退变微环境中MSCs的p53表达量显著增加，这种过度激活严重影响其再生潜能和治疗效果。作为应对氧化应激的关键分子机制，沉默信息调节因子1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信号通路在维护MSCs功能稳定性方面发挥关键作用。SIRT1作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（β-NAD）+依赖的去乙酰化酶，通过调节PGC-1α的活性状态，深度参与线粒体生物发生和氧化应激反应的调节过程。在细胞衰老过程中，SIRT1表达水平显著下降，导致MSCs抗氧化能力减弱，进而加速衰老进程的发展。

微环境调控MSCs分化命运的分子决定机制       除了凋亡和衰老反应外，MSCs通过调节分化潜能来适应退变微环境。退变椎间盘微环境中的多重因子对MSCs的分化潜能产生精确而复杂的调控效应。在缺氧条件下，MSCs表现出向软骨细胞分化的倾向性，这一现象与缺氧诱导因子（HIF）的激活密切相关。相对而言，低pH环境则倾向于增强MSCs的成骨分化潜能，这可能与酸性环境下细胞外基质的结构改变相关。微环境通过调控关键转录因子的表达水平及其表观遗传修饰状态，精确影响MSCs的分化效率和方向选择。八聚体结合转录因子4（Oct4）和转录因子2（Sox2），作为干细胞特性维持和分化调节的核心分子，在MSCs命运决定中发挥关键作用。TGF-β和成纤维细胞生长因子（FGF）等重要细胞因子在特定微环境条件下的浓度变化，对MSCs的行为模式产生决定性影响。表观遗传修饰机制，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，通过调控基因表达谱的动态变化，在MSCs分化过程中发挥精细调节作用。

MSCs与退变微环境的双向互作与反馈调控网络       MSCs在适应退变椎间盘微环境的过程中，不仅被动接受环境信号的调控，还通过主动分泌可溶性因子和外泌体与微环境形成复杂的双向互作网络。MSCs通过分泌多种生物活性分子，包括细胞因子、生长因子以及外泌体等，主动参与微环境的塑造和调节。这些分泌产物携带的miRNA和功能蛋白质能够影响周围细胞的功能状态，进而改变微环境的整体组成。综合分析表明，MSCs在退变椎间盘微环境中的适应性反应涉及多层次的分子调控网络，从凋亡与衰老信号的精确调控，到分化命运的环境依赖性决定，再到与微环境的双向互作，构成了完整的适应性反应体系。这与前文中描述的退变微环境损伤机制形成对应，揭示了损伤-反应的完整图谱。

不同来源MSCs对退变椎间盘微环境的差异性适应机制

基于对退变椎间盘微环境复杂性及MSCs适应性反应机制的深入理解，不同组织来源的MSCs在面对相似微环境挑战时表现出显著的差异性反应模式。

BM-MSCs和AD-MSCs的微环境适应性       BM-MSCs和AD-MSCs作为临床应用最为广泛的两类MSCs，在退变椎间盘微环境中表现出截然不同的适应性特征和功能表型。BM-MSCs在应对退变椎间盘微环境的多重挑战时表现出显著的环境耐受性优势，特别是在酸性微环境和氧化应激条件下，BM-MSCs展现出优越的适应能力。在低pH条件下，BM-MSCs能够维持相对较高的生存率和增殖能力，这种适应性主要归因于其能够有效调节自身代谢机制以适应不利环境条件，这种代谢可塑性使BM-MSCs在退变椎间盘的恶劣微环境中仍能保持相对稳定的功能状态。相比之下，AD-MSCs在炎症微环境中表现出独特的免疫调节特性。在炎症刺激条件下，AD-MSCs能够快速激活并释放TNF-α和IL-6等关键促炎性细胞因子，主动参与局部免疫反应的调节和炎症清除过程。然而，这种积极的炎症参与同时伴随着显著的细胞存活风险，AD-MSCs在炎症环境中表现出较低的存活率，更容易发生凋亡。基于两类MSCs的不同适应性特征，其在IVDD治疗中的应用呈现出差异化的优势和局限性。BM-MSCs因其强大的环境耐受性和修复能力，更适用于需要强效组织修复的治疗情况，而AD-MSCs则在免疫反应调节和炎症清除方面具有独特优势，因此，临床应用中MSCs来源的选择需要综合考虑退变椎间盘微环境的具体特征以及不同细胞源的固有特性。

髓核来源MSCs（NP-MSCs）和hAMSCs的特异性适应策略       除了传统的BM-MSCs和AD-MSCs外，NP-MSCs和hAMSCs作为新兴的MSC来源，在IVDD治疗中展现出独特的适应性和治疗潜力。NP-MSCs因其直接来源于椎间盘髓核组织，具备得天独厚的原位来源优势。这种来源特异性赋予NP-MSCs对椎间盘微环境的天然适应能力。研究表明，NP-MSCs在缺氧及营养缺乏的环境条件下仍能维持较高的生存率，表现出显著的抗凋亡能力，同时保持细胞活性和多向分化潜能，这种强大的环境适应性使NP-MSCs在椎间盘组织的原位修复中具有独特优势。hAMSCs则以其卓越的免疫调节和抗炎能力著称。hAMSCs通过分泌多种生物活性因子，能够精确调节免疫反应强度并有效减轻局部炎症。体外实验证实，hAMSCs具有抑制B淋巴细胞增殖的能力，在复杂的免疫微环境调节中发挥重要作用。然而，hAMSCs对酸性环境表现出相对较高的敏感性，酸性条件显著影响其细胞存活和增殖能力，并可能导致细胞凋亡率的增加。

不同来源MSCs的临床应用       不同来源的MSCs在IVDD治疗中的应用效果与疾病的具体病理状态密切相关。在IVDD的早期阶段，NPMSCs因其优越的局部环境适应性和强大的再生修复能力，可能是更为理想的治疗选择。而在炎症反应较为活跃的退变阶段，hAMSCs的免疫调节能力则可能发挥更大的治疗价值。不同来源MSCs的差异性适应能力源于其独特的分子表达谱和信号调控网络。深入理解这些分子基础，不仅有助于阐明MSCs适应性差异的根本原因，更为通过分子工程手段优化MSCs性能提供了理论依据。

基于退变微环境调控的MSCs治疗策略优化与临床转化

基于对退变椎间盘微环境复杂性及MSCs适应性机制的深入理解，未来的治疗策略应致力于通过多维度的微环境调控实现MSCs治疗效果的系统性优化。构建微环境靶向调节与MSCs协同治疗体系，代表了IVDD治疗策略的重要发展方向，这种综合性治疗模式通过同时作用于环境改善和细胞功能增强两个维度，实现治疗效果的协同放大。抗氧化剂与MSCs的联合应用为退变椎间盘治疗提供了重要的环境保护策略。以杨梅素（myricetin）为代表的天然抗氧化剂，能够通过降低局部氧化应激水平，有效保护MSCs免受氧化损伤，维持其分化潜能和再生能力。这种保护效应不仅提高了MSCs的存活率，更重要的是保持了其功能活性，为持续的组织修复提供了细胞基础。针对退变椎间盘微环境的酸性特征，pH调节剂的应用展现出显著的治疗潜力。IVDD过程中微环境pH值的显著降低构成了抑制MSCs存活和功能发挥的关键因素。通过应用pH调节剂恢复微环境的生理性pH值，能够为MSCs的生长和功能发挥创造有利条件，显著提高MSCs的增殖能力和分化潜力。外泌体技术作为新兴的细胞因子精准递送系统，为增强MSCs再生功能提供了创新性策略。MSCs分泌的外泌体能够精确调节邻近细胞功能，抑制炎症反应并促进细胞存活与增殖。通过调节细胞代谢和炎症反应，MSCs来源的外泌体可有效促进退变椎间盘细胞的修复和再生。外泌体与MSCs的联合应用通过协同作用机制实现对退变椎间盘微环境的综合改善。外泌体不仅增强MSCs的生物活性，还通过其携带的信号分子改善局部微环境，减轻退变引起的炎症反应，促进椎间盘组织的再生修复。这种协同效应体现了细胞治疗与分子治疗相结合的优势。

小结与展望

在IVDD的治疗研究中，MSCs作为一种潜在的细胞治疗工具，近年来受到广泛关注。通过对退变椎间盘微环境的深入探讨，发现这一复杂的微环境通过低pH、氧化应激和炎症因子等多重机制，对MSC的生存与再生潜能产生了双重调控。这不仅诱导了MSC的凋亡，还显著影响了其再生能力。同时，MSC来源的外泌体在调节MSC与椎间盘细胞的相互关系中发挥着重要作用。这些外泌体不仅能够改善细胞存活，还能够促进椎间盘细胞的功能，成为当前细胞治疗的新兴工具。因此，理解外泌体的作用机制及其在IVDD中的应用潜力，对于提升MSC治疗效果具有重要意义。

综上所述，尽管当前研究已初步揭示了退变椎间盘微环境对MSC的影响及其机制，但仍需进行更系统的研究，以平衡不同研究的观点和发现。未来的研究应当致力于整合不同来源MSC的特性、微环境的调节策略以及外泌体的作用，从而为IVDD的细胞治疗提供更加全面和有效的解决方案。这需要多学科的合作与创新，以实现对IVDD疾病的精准治疗。

来源：中国脊柱脊髓杂志2026年第36卷第2期