作者：刘俊涛，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科国家妇产疾病临床医学研究中心

胎儿染色体异常是导致胎儿畸形的常见原因之一。染色体非整倍体定义为胎儿有一条额外的或缺失的染色体，是染色体异常的一种类型，通常是由细胞减数分裂过程中的错误引起的［1］。许多危险因素可增加妊娠期染色体异常的发生率，其中母亲年龄是最重要的［1-2］。

唐氏综合征（Down syndrome），也称为21-三体，是最常见的染色体非整倍体异常。在世界范围发生率约为1/800活产，在我国约为10.4/10000活产［3］，唐氏综合征以智力障碍为主要特征，还会出现发育迟滞、先天性心脏病、甲状腺功能减退等多种健康问题［4］。18-三体和13-三体也被称为爱德华综合征（Edwards syndrome）和帕陶综合征（Patau syndrome），在常染色体常见三体综合征中发病率仅次于21-三体。据统计，18-三体的人群患病率为（4.8～7）/10 000例，13-三体的人群患病率估计为（1.9～2.8）/10 000例［5-8］。18-三体和 13-三体的患儿常伴有广泛的先天性异常［6，9］，具有较高的胎儿丢失和死产的风险［5］，多数活产婴儿也在出生后几天或几周内死亡［10-11］。染色体非整倍体患者需要长期的医疗服务及特殊教育等非医疗服务，对家庭及社会均带来了沉重的精神和经济负担。

以唐氏综合征等为代表的染色体非整倍体综合征目前尚无治愈手段，因此加强产前筛查，降低患儿的出生率至关重要。

唐氏筛查自20世纪60年代末开始在临床实践中应用。早期仅以孕妇年龄作为筛查工具，年龄≥35岁被认为是高风险，并向35岁以上的孕妇提供侵入性产前诊断检查。以年龄作为筛查手段的检出率（DR）约为30%左右，这意味着大部分的唐氏综合征患儿并未被检出，同时也有相当一部分孕妇接受了不必要的侵入性检查［12］。

20世纪80年代，母体血清标志物逐渐开始被应用于临床实践中。中孕期甲胎蛋白（AFP）下降被发现与唐氏综合征相关［13-14］，β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平升高也被发现与唐氏综合征有关。综合AFP和β-hCG水平与孕妇年龄相关风险的二联检测应运而生。该检测当风险阈值为1/270时，DR约为60%。很快，有研究显示唐氏综合征孕妇外周血游离雌三醇（uE3）的水平下降［15-16］，这也是uE3被作为第3种筛查标志物的基础。20世纪90年代初，抑制素A被发现在唐氏综合征妊娠中显著升高［17］，四联筛查随之建立，DR也提升到了75%。二联、三联、四联筛查的DR相较于单纯年龄筛查均有显著提高，但其均只能在中孕期进行检测。同期有研究表明，母体血清妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）在唐氏综合征孕妇中降低了约50%，并且早在妊娠8周时就可检测到［15，18］。

除唐氏综合征外，在妊娠中期筛查项目中常规筛查的其他主要非整倍体疾病是18-三体。其他常见的染色体非整倍体在血清学筛查中并未表现出和正常妊娠的明显差异［19］。对于18-三体，使用AFP+β-hCG的检测方案，能够达到50%的检出率，假阳性率1%［20］。针对AFP+β-hCG方案检测假阳性的病例再进行PAPP-A检测，这种两步筛查方案能将18-三体的检出率提高到82%左右，假阳性率5%［21-22］。

与此同时，超声指标也逐渐被用于评估唐氏综合征妊娠的风险。超声检查颈项透明层（NT）增厚的胎儿中，唐氏综合征的比例显著增加。研究表明，将NT、孕妇年龄和早期可检测的血清生物标志物（β-hCG和PAPP-A）联合用于早孕筛查，其假阳性率约为5%，可检出约85%～90%的唐氏综合征病例［23-27］。联合筛查除了可以识别唐氏综合征外，还可以识别13-三体［28］，18-三体［29］和其他非整倍体［30］。同时，由于18-三体、13-三体等常表现出严重的先天性畸形，因此超声往往可以有所发现和提示。

1997年，Lo等［31］报道了在母体循环中发现了游离胎儿源性DNA片段。2011年开始使用从母体血浆中获取的游离DNA （cfDNA）筛查胎儿非整倍体。有临床研究表明，这种筛查对唐氏综合征的检出率超过99%，假阳性率低于0.1%，且在一般人群和高危人群中均有较高检测效能［32-34］。对于18-三体和13-三体也有相比与传统筛查模式更加优越的表现。

目前临床常在妊娠11～13周进行妊娠早期筛查，包括测定血液中PAPP-A和β-hCG，以及NT的超声评估［35-36］。妊娠中期筛查通常在妊娠15～22周进行，包括血清标志物检查，如AFP、uE3、β-hCG和抑制素-A［35，37］‌。无创产前筛查（NIPT）的检测从妊娠12～23周均可进行。NIPT通过检测母亲外周血中的cfDNA进行常见染色体非整倍体筛查。自妊娠第4周起，cfDNA就可以被检测到，但含量很低［38］。妊娠10～20周母亲外周血中cfDNA的比例迅速增高，可达到10%～15%［39-40］，有利于检测进行。同时，在该时间段进行筛查可以为后续可能进行的遗传咨询和产前诊断预留出时间。

针对以唐氏综合征为代表的胎儿染色体非整倍体，NIPT技术相较于血清学筛查体现出优越的检测效能，大幅度减少了非必要侵入性检查的数目。但值得注意的是，NIPT在部分场景下仍有其局限性。

传统血清学筛查基本无禁忌人群，在孕妇合并风湿免疫性疾病、恶性肿瘤等特殊情况下均可进行，仅需在评估时结合具体情况调整参数，仍可得出风险分层结果。由于孕妇在合并风湿免疫性疾病、恶性肿瘤等情况时，母体自身细胞破坏增加，可能导致外周血游离DNA浓度增加，同时恶性肿瘤细胞还可能释放异常的DNA片段，这些都可能导致NIPT出现检测失败，检测结果准确性下降。

血清学筛查已在临床应用多年，技术体系成熟，仅需常规实验室技术即可完成检测，对医疗机构的设备和人员要求不高。基层医院的医护人员经简单培训就能开展操作，且质量容易把控。而 NIPT 依赖高通量测序技术，需要专业的测序设备，还需配备具有基因检测相关专业知识的人员，同时质控标准要求也更加严苛，很多基层医疗机构难以满足这些条件，广泛开展受限。

常规血清学筛查除了可评估唐氏综合征、18-三体等常见染色体异常风险外，其中的筛查指标，如AFP等，还可有效筛查开放性神经管缺陷（ONTD），如脊柱裂、无脑儿等。而 NIPT 仅能针对染色体非整倍体疾病，对神经管缺陷完全无法覆盖。ONTD胎儿出生后多伴随严重生理缺陷，目前主流筛查手段是使用母体血清AFP结合超声检测。尤其在发展相对落后区域，超声医师水平有限时，血清学筛查是成熟且有效的，这一独特优势让血清学筛查在出生缺陷防控中不可或缺。

除此之外，唐氏综合征血清学筛查的部分检测指标对于其他妊娠相关疾病也具有一定的预测价值，这在很大程度上扩展了其应用范围。妊娠早期筛查中的β-hCG水平近年来也被发现和不良妊娠结局具有一定的相关性［37］。血清学筛查指标中包含的PAPP-A被发现与子痫前期、胎儿生长受限等不良妊娠结局有关［41-43］。目前临床子痫前期风险筛查中亦包含PAPP-A，唐氏综合征血清筛查中PAPP-A原始浓度可以通用，但应当注意不同筛查项目的风险计算方式不同，临床解读不同。近几年，部分地区同时开始尝试在传统NIPT的基础上，将检测范围进一步扩展到其他染色体非整倍体，甚至是常见的拷贝数变异，称之为NIPT-Plus，一些大规模队列研究的结果显示该项技术亦具有较高的筛查效能［44-46］。但目前NIPT-Plus技术尚未正式获批应用于临床。针对部分特定人群，还有团队尝试开展了应用NIPT技术进行单基因遗传病的检测［47-48］。NIPT在临床的广泛应用产生了大量的数据积累，很多研究团队开始通过对NIPT检测数据的重分析，构建用于其他妊娠期合并症［49-51］的风险预测模型或筛选可能疾病易感基因，获得了一些较为满意的研究结果。但目前这些尝试还仅仅局限于科研层面，尚未能够推广到临床。

自NIPT技术出现后，凭借其出色的筛查效能，在众多指南中被建议向孕妇普遍推荐［52-54］。但受制于其较高的价格，将其作为唐氏综合征的一线筛查仍存在争议。目前，我国仍未建议将NIPT作为唐氏综合征的一线筛查，而是作为血清学筛查具有中高风险或错过血清学筛查时机等特定情况下的二级筛查［55］。单纯血清学筛查的费用在我国不同省份约数百元人民币左右。NIPT的价格在不同省份差异较大，平均费用约在千元人民币左右［56］，是血清学筛查的数倍，且绝大多数省份还未将其纳入医保报销范围，需要孕妇自行承担。近年来，随着测序技术的不断进步，NIPT的成本在不断下降。早期国外研究提示，如果单位成本低于453美元，在所有孕妇中广泛使用NIPT在经济上是可行的［57］。多项国内的相关卫生经济学研究表明，当NIPT成本下降至600元人民币左右时，NIPT的普遍筛查策略比早孕期筛查-NIPT联合策略或中孕期二联筛查-NIPT联合策略更具成本效益；降至478.33元人民币时，NIPT普遍筛查策略较中孕期三联筛查-NTPT联合策略更具成本效益［56，58］，但目前我国仅有少数省份能实现该价格的NIPT检测。考虑到我国的区域发展差异较大，血清学筛查在部分资源配置不足的地区仍具有重要作用及较高的卫生经济学效益，能够实现在全国范围内广泛推广。

NIPT技术的出现显著提高了常见胎儿染色体非整倍体疾病如21-三体、18- 三体、13 -三体的检出率，同时降低了假阳性率，有效减少了产前诊断的压力，并在很大程度上防止了不必要的流产和胎儿损害。凭借着极高的检测性能，在全周期卫生经济学视角下，NIPT具有长期的经济优势。但血清学筛查在我国目前的产前筛查体系中仍具有其重要的价值：一方面，血清学筛查具有更广的筛查覆盖面，筛查染色体非整倍体的同时涵盖了ONTD的筛查；另一方面，其成熟的技术体系、较低的操作门槛以及更加低廉的成本投入适合广泛推广，更适应我国区域发展差异较大的现状。现阶段，在我国的产前筛查、产前诊断体系中，尚未出现某种技术能完全替代其他技术，血清学筛查及NIPT都仍有其重要价值。

利益冲突  作者声明不存在利益冲突

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2026年2月 第42卷 第2期

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