随着骨质疏松症诊疗理念的不断演进，"极高骨折风险"这一分类已被多部国内外指南采纳。2020年美国临床内分泌学会（AACE）指南系统定义了极高骨折风险人群1，2022年我国《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》亦同步强化了这一分层理念，将患者分为极高骨折风险与高骨折风险两类2。极高骨折风险需满足七条标准中的任意一条，例如近期（1~2年内）发生脆性骨折、多发性脆性骨折、骨密度T值＜-3.0等（图1）2。
图1. 中国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)》推荐的骨折风险分层标准
这一分层对临床决策具有重要意义，与高骨折风险患者相比，极高骨折风险人群需要更快速、强效的抗骨松治疗，以预防再发骨折、增加骨密度并改善骨骼质量。当前临床有效的抗骨松药物包括三大类：第一类是抑制骨吸收的药物，第二类是促骨形成药物；第三类是双重作用药物——罗莫索珠单抗，其特点在于既能促进骨形成、又能抑制骨吸收2，是近年来骨质疏松治疗领域具有里程碑意义的重要进展之一。值得关注的是，该药物已在中国成功上市，上市前的临床研究由北京协和医院内分泌科夏维波教授牵头、包括上海六院在内的多个临床中心共同参与完成，共入组约300余例患者，相关研究文章即将发表。罗莫索珠单抗的临床应用，将进一步丰富极高骨折风险患者的治疗选择。
近年来，达标治疗在国际上受到高度重视，尤其对于极高骨折风险人群意义重大。骨质疏松症管理的总体目标是预防骨折，即改善骨质量、增加骨密度、降低骨吸收以及促使骨形成。与对所有患者使用相同一线治疗的标准方法不同，达标治疗会根据个体骨折风险来预设个体化的目标，选择和调整治疗方案，这对降低再骨折风险非常关键（图2）3。
治疗目标主要基于开始治疗时的具体指征，包括近期骨折史、既往骨折的数量和部位、椎体骨折的严重程度，以及全髋、股骨颈和/或腰椎的骨密度、年龄和其他骨折强危险因素。针对处于极高骨折风险的患者，首要目标是快速、最大程度地降低骨折风险3。
（1） 初始选择：对于发生过椎体、髋部或骨盆骨折，近期（≤2年）发生过骨折，有多次骨折史的，以及无骨折史但T值极低（髋部T值＜-2.8或腰椎T值＜-3.0）的极高骨折风险患者，建议初始治疗优先选择注射类药物，包括双重作用的罗莫索珠单抗等3。
（2） 序贯治疗：使用双重作用或骨形成促进剂治疗后，需立即序贯双膦酸盐或地舒单抗来维持骨量，肾功能不全者可优选地舒单抗。国外研究显示，与相反顺序相比，具有促骨形成作用的药物序贯抗骨吸收药物的治疗策略在髋部和椎体能观察到更大幅度、更快的骨密度增加3。
图2. 目标导向治疗流程
根据骨折史（部位、数量和新近程度）及骨密度指导治疗目标和初始治疗选择。¹ 几年前发生的骨折与很久以前（如15年前）的事件相比，风险可能不同。² 多数（但非全部）多发性骨折患者根据骨折部位和发生时间属于即时风险。³ 在某些国家，T值干预阈值较低；T值目标应相应调整。⁴ 对于近期"其他部位骨折"的患者，哪些骨折部位应推荐骨合成制剂治疗，以及何种T值应促使使用骨合成制剂，目前尚无共识。⁵ 对于无其他风险因素的部分患者，尤其是在T值干预阈值较低的国家，双膦酸盐或地舒单抗可能是首选。⁶ 选择促骨合成作用的药物可提供更高的实现治疗目标的概率、更快达成治疗目标以及实现更高的T值目标。缩写：TH，全髋；FN，股骨颈；LS，腰椎。
罗莫索珠单抗是创新的双重作用药物，也是现有抗骨松药物中疗效最强的。根据目前国内临床试验和国外大型RCT研究结果，罗莫索珠单抗可快速提升各关键部位骨密度，更大程度地降低骨折风险4-6。
FRAME研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入7180例绝经后骨质疏松症女性患者。研究结果显示，与安慰剂相比，罗莫索珠单抗治疗1年提高腰椎骨密度 13.3%、髋部骨密度 6.8%、股骨颈骨密度5.9%（图3），降低新发椎体骨折风险73%（图4）4。在中国人群中进行的OP0002研究显示出和FRAME研究相似的骨密度改变量5,6。
图3. FRAME研究中，安慰剂组与罗莫索珠单抗组治疗24个月各部位骨密度较基线的变化（%）
图4. 安慰剂组与罗莫索珠单抗组治疗第12个月新发椎体骨折的发生率
目前相比其他抗骨松药物，具有双重作用的罗莫索珠单抗在疗效上具有显著优势。STRUCTURE研究显示，与特立帕肽相比，罗莫索珠单抗治疗仅1年关键部位（全髋、股骨颈和腰椎）骨密度提升约2倍（图5）7；ARCH研究显示，与阿仑膦酸钠相比，罗莫索珠单抗治疗1年时新发椎体骨折风险降低37%8。
图5. STRUCTURE研究中，罗莫索珠单抗与特立帕肽治疗12个月各部位骨密度较基线的变化（%）
并且，罗莫索珠单抗每月皮下注射1次9，简单方便，相比特立帕肽患者治疗依从性更佳10。
罗莫索珠单抗的推荐疗程为12个月9，治疗结束后，需科学序贯抗骨吸收药物治疗来巩固骨量获益，持续降低骨折风险。
从目前循证证据来看，罗莫索珠单抗序贯地舒单抗是较优方案。一项随机对照研究显示，在完成12个月的罗莫索珠单抗治疗后，序贯使用地舒单抗治疗12个月在提升腰椎骨密度方面优于伊班膦酸（5.4% vs. 2.5%，P<0.01）11。
此外，从达标治疗来看，国外研究显示，罗莫索珠单抗序贯地舒单抗或双膦酸盐的骨密度治疗达标概率很高。在ARCH研究和FRAME研究的一项事后分析中，对于基线全髋T值＝-3.0的绝经后骨质疏松症女性患者，罗莫索珠单抗治疗1年、序贯地舒单抗治疗2年后，达到全髋目标T值≥-2.5的概率为61%；对于基线腰椎T值＝-3.0的患者，腰椎目标T值≥-2.5的概率为93%（图6）12。
图6. 罗莫索珠单抗序贯地舒单抗治疗3年全髋（左）和腰椎（右）T值≥-2.5的概率
随着罗莫索珠单抗的广泛应用，期待该药物能够积累更多中国人群的真实世界数据，通过强有力的降低骨折风险的治疗效果，使更多患者获益。
骨折风险分层是实施精准抗骨松治疗的前提。极高骨折风险患者面临“迫在眉睫”的再骨折风险，传统阶梯治疗往往不能为其提供最有效的治疗；相比之下，达标治疗强调根据患者的骨折风险个体化决策，旨在快速、最大程度地降低骨折风险。因此，初始治疗的药物选择也至关重要，应考虑在合理时间内达到骨密度治疗目标的概率。
在此需求下，罗莫索珠单抗凭借双重作用优势，有利于更快速、强效地提升各关键部位骨密度，进而最大程度地降低骨折风险，成为极高骨折风险患者初始强效治疗的理想选择。同时，罗莫索珠单抗科学序贯抗骨吸收药物（如地舒单抗），可确保患者从强效的起始治疗平稳过渡到长期的维持治疗，并巩固骨量。这种先快速强化，后序贯维稳的治疗策略，不仅能够实现长期有效管理，为骨松患者带来持续获益，还显著提高治疗依从性和资源利用效率，具有更佳的药物经济学价值。
章振林 教授
· 医学博士、二级教授、主任医师、博士研究生导师
· 上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科 行政主任
· 上海市骨疾病临床研究中心主任、六院临床研究中心 执行主任
· 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会第六届主任委员
· 上海市医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 会长
· 上海市医学会骨质疏松专科分会 主任委员
· 获国务院政府特殊津贴、上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市卫生系统优秀学科带头人、上海市五一劳动奖章
· 主持国家自然科学基金项目8项；以第一或通讯作者发表SCI论文150余篇
· 以第一完成人获上海市科技进步一等奖（2012，2023）和上海市医学科技一等奖（2023）
CHN-785-26-80040，有效期至2028年4月10日
参考文献
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