在CAR-T细胞疗法从血液肿瘤向自身免疫性疾病(ADs)拓展的浪潮中，一个核心科学问题始终困扰着临床与基础研究领域：长期接受免疫抑制治疗的自身免疫病患者，其体内T细胞是否仍具备制备高质量CAR-T产品的潜力？这种长期的药物暴露是否会损害T细胞的表型与功能，进而影响疗效？近日，徐州医科大学附属医院施明教授、刘丹教授团队在《Theranostics》发表研究成果，系统比较了来自多发性骨髓瘤(MM)和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)患者的T细胞及其制备的CAR-T细胞的特征，为CAR-T在自身免疫病中的应用提供了重要理论支持。医脉通特整理这项研究的核心发现，以飨读者。

临床困局：CAR-T疗法从肿瘤拓展至自身免疫病，T细胞来源异质性或影响CAR-T疗效

CAR-T细胞疗法的疗效依赖于患者自体T细胞的功能状态。AD患者长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，可能影响T细胞活化与扩增能力。目前的CAR-T疗法主要面向难治性复发患者，这类人群往往经历了复杂且长期的药物治疗史。既往研究多聚焦于肿瘤患者来源T细胞的异质性，而对自身免疫病患者来源T细胞在CAR-T制备过程中的表型与功能变化，尚缺乏系统比较。

徐州医科大学附属医院施明教授、刘丹教授团队此前已开展靶向BCMA/CD19的双特异性CAR-T(BC19 CAR-T)治疗复发/难治性MM的临床研究，并率先将该疗法拓展至CIDP等自身免疫病，取得良好疗效。在此基础上，团队进一步提出科学假设：CAR-T制备过程本身可能重塑T细胞的表型与转录特征，从而缩小不同疾病来源T细胞的基线差异。

为验证这一假设，研究团队系统比较了MM与CIDP患者来源T细胞的基线特征，并通过相同的GMP级工艺制备CAR-T产品，结合流式细胞术、转录组测序及功能实验，全面评估其表型、功能与转录组变化。该研究不仅为CAR-T在自身免疫病中的应用提供了关键理论依据，也为优化患者筛选与制备工艺提供了数据支持。

研究纳入了5例MM患者、5例CIDP患者以及5例健康志愿者(HC)，所有患者均使用完全相同的GMP级工艺制备了BC19 CAR-T细胞。

研究首先比较了MM、CIDP及健康对照者(HC)T细胞的基线特征。结果显示：

制备过程：强力“重塑”异质性，实现功能趋同

尽管T细胞来源存在显著差异，研究团队发现，CAR-T制备过程本身可重塑T细胞表型与转录特征：

• 制备后的MM-CAR-T与CIDP-CAR-T在CD4+/CD8+比例、记忆亚群分布(Tn，Tcm，Tem，Temra)、耗竭标志物表达上无显著差异。

• 细胞毒性等效：在与BCMA+或CD19+靶细胞的共培养实验中，CIDP-CAR-T与MM-CAR-T展现出了同等的体外杀伤能力。无论是单轮杀伤还是多轮序贯杀伤实验，两组的累积细胞毒性无显著差异。脱颗粒实验和穿孔素释放检测也证实了两者功能的一致性。

• PCA分析显示，虽然来源不同的CAR-T细胞仍保留部分差异，但相较于基线T细胞的巨大分离，制备后的两组样本在转录组层面的距离显著缩小。基线时存在的1301个DEGs，在CAR-T产品中不再呈现清晰的疾病特异性聚类模式。

• TCellSI评估的8项功能状态评分在两种CAR-T产品间亦无显著差异，表明制备过程有效消除了来源T细胞的异质性。

图1 CAR-T制备示意图，减少不同疾病间T细胞异质性

施明教授、刘丹教授团队研究结果证明，即使来自长期免疫抑制的CIDP患者的T细胞，其制备的CAR-T产品仍具备完整的细胞毒性功能，且制备过程可显著缩小不同疾病来源T细胞的异质性，这一发现为CAR-T疗法在自身免疫病领域的拓展提供了关键实验依据。

本研究不仅揭示了CAR-T制备过程对T细胞异质性的重塑作用，也为自身免疫病患者接受自体CAR-T治疗提供了理论支持。未来，随着更多自身免疫病适应证的探索，医脉通相信CAR-T疗法将惠及更广泛的患者群体。