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MASH是一种慢性进展性代谢性疾病，可导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌。预计到 2040 年，全球超半数成人将罹患代谢相关脂肪性肝病（MASLD），未来15年MASH所致疾病负担将持续增加。2015至2030年，MASH合并F3/F4期纤维化或进展期肝病的患病数量预计增加160%。

肝纤维化与脂肪性肝炎的存在、严重程度及疾病进展相关，是肝脏相关事件（LREs）和全因死亡率最强的预测因子。MASH合并F3期及以上肝纤维化，与不良肝脏结局和死亡风险升高显著相关。因此，合并进展期纤维化的MASH高危患者，是针对MASH发病机制及纤维化进展靶向药物治疗的理想人群。尽管肝活检是MASH与肝纤维化分期的金标准，但穿刺活检的组织学评估存在采样误差大、观察者内与观察者间一致性差、成本高、患者与医师接受度低、疼痛、出血、胆漏甚至死亡等并发症风险等局限。此外，肝活检仅取样肝脏极小部分组织，代表性差，约占肝脏总组织的 1/50000。在临床试验中，活检的要求导致筛选失败率高达50%-60%，且重复活检评估组织学终点严重阻碍了新疗法的开发。

由于肝活检的局限性，临床亟需安全且可规模化应用的NITs来获取诊断、预后和疾病监测信息。目前全球指南已开始转向整合NITs入常规临床路径的趋势。例如，2023年美国肝病研究学会（AASLD）指南、2024 年欧洲肝病学会（EASL）指南以及2025 年美国糖尿病协会（ADA）共识报告均推荐在MASH中采用分层风险评估方法。这些策略通常以简易的FIB-4指数作为初步评估，对于结果不确定或高风险病例，再使用振动控制瞬时弹性成像（VCTE）或增强肝纤维化（ELF）检测等二线工具评估。这种分层管理模式旨在早期识别进展期纤维化，同时最大限度地减少对肝活检的依赖。

弹性成像技术包括 VCTE 和磁共振弹性成像（MRE），通过产生剪切波来测量肝脏硬度值（LSM）。在 MASH 背景下，LSM 主要作为纤维化严重程度的替代指标。

➢预测不良结局

近期研究证实，VCTE是强有力的预后工具，肝脏硬度值可预测肝脏失代偿、肝细胞癌与死亡。一项大型队列研究显示，基于VCTE的LSM可高效预测肝脏相关事件，AUROC达 0.86，其区分能力与组织学纤维化分级相当。荟萃分析显示，LSM每增加1 kPa，LRE风险随之增加；若LSM较基线升高≥10% 或基线LSM≥ 30.7 kPa，与肝脏相关事件风险升高相关，升高30%也提示疾病进展。MRE-LSM同样可有效预测临床结局，包括肝硬化风险和肝脏相关结局和死亡。一项针对MAFLD患者的荟萃分析显示，基线MRE≥3.3 kPa与LRE风险增加独立相关，且风险随基线值升高而增加。

➢预测疾病进展

近期一项荟萃分析显示，在所有分析的无创检测中，VCTE诊断进展期肝纤维化的灵敏度与特异度最高，临界值9.1 kPa时，其灵敏度和特异性分别为77%和78%。研究发现，F3期纤维化患者LSM≥16.6 kPa，其进展为肝硬化的风险约增加4倍。MRE也可可靠预测 MASH 疾病进展，基线硬度值与纵向升高均与纤维化加重显著相关。一项纳入100名 MASLD患者的前瞻性研究显示，3D-MRE 临界值3.40 kPa，识别≥F3期纤维化的灵敏度为92%，特异度为94%。多项临床研究证实 MRE 诊断纤维化分期的准确性。MRE-LSM≥4.11 kPa提示进展期纤维化，＜2.55 kPa可排除进展期纤维化；≥5 kPa提示进展为肝硬化。MRE在临床场景中重复性高。

➢监测治疗应答

多项研究采用VCTE-LSM评估治疗应答。例如，在奥贝胆酸用于F2/F3期患者的REGENERATE 试验中期分析中，VCTE-LSM 呈现剂量依赖性变化。VCTE-LSM 降低与临床结局改善相关，包括肝脏相关事件风险与死亡率降低。研究发现，VCTE-LSM下降≥10 kPa的患者，其LRE风险比未下降者降低了75%；而下降≥15 kPa的患者LRE 风险降低达82%。该结果证实，连续监测 VCTE-LSM 可识别治疗应答患者。MRE同样可用于监测疗效，MRE-LSM 降低可预测纤维化分期改善。

肝脏损伤时，肝星状细胞发生活化，成为纤维化肝脏细胞外基质的主要来源。肝脏微环境中沉积的细胞外基质量与纤维化分期相关，可用于评估预后；细胞外基质代谢动力学可用于评估疗效。ELF检测用于识别 MASLD 患者的临床显著纤维化，它是一种测量肝脏基质代谢循环标志物的血清面板，包括基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）、III 型前胶原氨基端肽（PIIINP）和透明质酸（HA）。由于这些标志物是细胞外基质代谢的直接指标，ELF被视为直接纤维化标志物。

➢预测不良结局

ELF检测可预测不良结局。近期一项小型回顾性研究显示，ELF检测预测MASLD患者临床结局的效能与肝活检相当。一项前瞻性研究显示，ELF评分每升高1分，LRE风险翻倍；另一项研究显示，ELF评分每升高0.5单位，LRE相对风险升高 68%。ELF评分 9.8~11.3，未来6年LRE相对风险较7.7~9.8分者升高10倍；评分＞11.3，未来5年LRE相对风险较＜7.7 分者升高70倍。

➢预测疾病进展

英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南认为 ELF 是检测进展期纤维化最具成本效益的工具。采用NICE 推荐的10.51作为临界值，在进展期肝纤维化患病率30%的人群（与肝病门诊 34%患病率相近）中，阳性预测值75%、阴性预测值81%。ELF 检测也经验证可用于肝硬化识别，11.3 作为临界值诊断高不良结局风险肝硬化的特异度达97%。该研究显示，评分每变化0.5单位，对应 F1~F3 期纤维化组织学分期改变1期。ELF 评分≥9.8与进展期纤维化相关，升高 0.5 单位对应 F1~F3 期组织学分期改变1期。＜7.7 分可排除进展期纤维化。低 ELF 临界值诊断进展期纤维化的灵敏度 93%、特异度 34%，高临界值灵敏度 65%、特异度86%。

➢监测治疗应答

ELF检测已在MAESTRO-NASH、ENLIVEN 等多项MASH试验中作为治疗反应的标志物。ELF 评分降低与治疗应答相关。司美格鲁肽Ⅱb期试验显示，治疗后ELF评分降低。

本综述强调，NIT尤其是弹性成像与ELF检测，可预测不良结局、疾病进展与治疗应答，直接反映新型治疗药物的疗效，应被视为MASH临床试验的有效终点。ELF检测与弹性成像均为无创、可重复检测，可准确反映纤维化的同步变化，而纤维化是MASH相关发病率与死亡率的最强预测因子。

为了将 NITs 整合为临床实践指南及监管审批的替代终点，需建立相应评估参数（图 1）。基于当前证据，本综述作者提出了针对初始风险评估和疾病进展的评估建议。建议对VCTE结果解读如下：≤10 kPa 提示不良预后风险较低，11～15 kPa 为中风险，＞15 kPa 为高风险，＞30 kPa 则提示极高风险。与之类似，MRE值＜5 kPa 为低风险，5～8 kPa 为中风险，＞8 kPa 为高风险。LSM升高对不良结局风险预测的临床意义取决于基线LSM水平。

 图1 MASLD患者初始风险评估与疾病进展的NIT建议阈值

美国 FDA 已通过相关指南表达了采用 NITs 作为 MASH 临床试验替代终点的意向。2025 年 8 月的意向书信号表明，监管机构初步认可 VCTE-LSM 作为“合理可能的替代终点”。然而，获得完全资格认证仍需要包括跨平台校准、临床意义阈值的确定以及针对结局指标的前瞻性验证等稳健证据。

综上所述，弹性成像和ELF检测已被证明是预测不良结局、临床进展和治疗反应的可靠替代指标。采用这些无创终点有望减少药物开发中对肝活检的依赖，从而加速MASH新药的审批进程。此外，期待这些工具的成功应用将为正在积极研发的第二代NITs提供数据生成和监管考虑提供参考。

参考文献

Sanyal AJ, Abdelmalek MF, Loomba R. Noninvasive surrogate endpoints of adverse outcomes, disease progression, and treatment efficacy in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH). Hepatology. 2026 Mar 30.

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