2009年，24岁的《纽约邮报》记者苏珊娜·卡海伦忽然失去记忆、出现幻觉、癫痫发作，经过神经科医生各种检查未见异常，差点被送进精神病院度过余生，幸好后来被纽约大学医学中心脑病和癫痫专家正确诊断为人体自身免疫反应引起的抗N甲基D天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎并成功治疗，她也是第217位被确诊为抗NMDAR脑炎的患者，2012年她把这段经历写成自传《脑火：我发疯的那段日子》出版，当年荣登《纽约时报》畅销书榜，并于2016年被改编为电影《脑火》以避免此类脑炎患者被误诊为精神病。抗NMDAR脑炎患者大约一半还被查出脑外肿瘤，那么究竟是脑炎引起肿瘤？还是肿瘤引起脑炎？

2026年3月25日，英国《自然》正刊在线发表美国纽约冷泉港实验室、霍夫斯特拉大学扎克医学院北岸医院、梅奥医学中心佛罗里达分院和英国牛津大学的研究报告，首次证实人体免疫系统从出生时就存在某些抗体，既可对抗肿瘤，也可攻击大脑，自身免疫损伤可能是由人体免疫系统抗肿瘤免疫反应引起。

该研究首先利用三阴性乳腺癌小鼠模型，追踪抗体从出生时就存在的抗体前体到在肿瘤内演变为强效抗肿瘤分子的过程。抗体反应最强的小鼠肿瘤自发缩小，将这些抗体注入健康小鼠的大脑时，却可引发癫痫发作和发热，这与抗NMDAR脑炎患者的症状如出一辙。

图1 肿瘤内NMDAR亲和力成熟与先天免疫细胞受体相关^[1]

该研究随后利用低温电子显微镜发现，一些抗体能够激活NMDAR，而另一些抗体能够抑制NMDAR，这意味着抗肿瘤免疫反应可以产生对大脑产生完全相反作用的两类抗体。了解哪些抗体有害，哪些抗体具有保护作用，最终可能有助于开发既能保留免疫系统抗肿瘤能力，又能防止脑损伤的治疗方法。

图2 NMDAR与肿瘤衍生抗体复合物低温电子显微镜结构^[1]

图3 肿瘤衍生抗体结合改变NMDAR结构和功能^[1]

为实现该目标，该研究将目光转向临床，发现三阴性乳腺癌患者的肿瘤可产生NMDAR亚基GluN1和GluN2B，大约15%的三阴性乳腺癌患者体内又可产生靶向NMDAR的抗体，值得注意的是这些患者临床疗效往往更好，表明免疫系统正在积极对抗肿瘤。

图4 人类三阴性乳腺癌GluN1和GluN2B检测^[1]

图5 诱导表达GluN1和GluN2B可引起小鼠三阴性乳腺癌抗体免疫^[1]

图6 NMDAR阳性三阴性乳腺癌患者可产生抗NMDAR抗体^[1]

因此，该研究结果表明，先天免疫系统产生的抗NMDAR抗体有助于免疫监视，但是成熟后也可能引发自身免疫损伤，揭示了肿瘤免疫和神经毒性之间的平衡机制。根据这些机制，可以精心设计既能有效抗肿瘤、又尽可能避免自身免疫损伤的抗体药物，将来或许可以用于治疗三阴性乳腺癌患者。

该研究超越单纯的现象描述，从分子、细胞到动物模型和患者样本，完整地阐明肿瘤内异位抗原如何意外解锁先天自身免疫潜能，从而在抗肿瘤免疫与自身免疫损伤之间建立起直接的因果关联，这不仅加深了我们对乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌免疫微环境的理解，更重要的是为将来的临床实践提供了全新的生物标志物视角、毒性管理思路和极具前景的治疗研发方向。

参考文献：Sam O. Kleeman, Kevin Michalski, Xiang Zhao, et al. Ectopic NMDAR expression in cancer unmasks germline-encoded autoimmunity.Nature. 2026 Mar 25. 

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