作者：杨程帆，韩　亮，李伟霞，史　简等，济宁医学院临床医学院，济宁医学院附属医院医学检验科

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，Sp）于1881年由法国Louis Pasteur和美国G. M. Sternberg从患者痰液中分离出来。Sp是一种常见的革兰阳性双球菌，呈矛头状，宽段相对，尖端向外，成双排列，常寄生于正常人群口腔鼻咽部，多数不致病[1] 。当机体免疫力下降时，如感冒、寒冷刺激后，可引起大叶性肺炎或支气管炎。Sp感染的严重程度不同，可引起多种疾病，包括肺炎、中耳炎、脑膜炎和血流感染。Sp致病性高于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，是院外感染排名居首位的条件致病菌[2] 。Sp感染患者多为6岁以下儿童和老年人，以呼吸道感染为主，可继发脑膜炎，尤其是6月龄及以下婴 儿[3] 。抗菌药物的广泛使用和细菌本身的传播、变异，导致青霉素不敏感和多重耐药的Sp日益增多，给临床治疗带来较大困扰。Sp已被世界卫生组织列为迫切需要新抗菌药物的优先病原体之一[4] 。目前，Sp耐药和新药研发问题仍未得到有效解决。本文就Sp的临床感染情况、致病机制、检测技术、耐药性和治疗、预防措施等进行综述，并对未来主要研究方向进行展望。

1 Sp的临床感染情况

1.1 Sp肺炎  

S p肺炎是由S p引起的肺实质性炎症，为社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的常见类型，好发于冬季、初春，以既往健康的青壮年男性、老年人、婴幼儿多见。Sp对人有很好的适应性，是健康宿主呼吸道常驻菌[5] ，该菌主要通过空气飞沫传播，也可经皮肤伤口、内源等途径致人感染。婴幼儿、老年体弱等免疫功能低下人群或正常人机体免疫力下降时，尤其在感染呼吸道病毒后，易发生Sp感染。Sp肺炎起病急骤，发病前常有受凉、过度劳累、醉酒或病毒感染史，临床表现为高热、寒战、呼吸困难，以及咳铁锈色痰、胸膜剧烈疼痛等症状，体温可达 约41 ℃。

1.2 中耳炎  

 中耳炎是累及中耳（包括咽鼓管、鼓室、鼓窦、乳突气房）局部或全部组织结构的炎症性病变。Sp一般通过咽鼓管、外耳道鼓膜、血流3种途径进入中耳，以咽鼓管途径最为常见。我国人群中耳Sp感染率高于金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌，是急性中耳炎最常见的病原菌[6] 。

1.3 侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal disease，IPD）

IPD是指正常情况下从无菌部位分离出Sp的感染性疾病，如从脑脊液、血液、胸膜液、关节液或腹膜液等样本中分离出Sp。

1.3.1 Sp脑膜炎  

Sp脑膜炎是IPD中最严重的类型。Sp是1月龄以上婴儿和儿童社区获得性化脓性脑膜炎最常见的病原体。有研究结果显示，Sp引起的化脓性脑膜炎占所有确诊化脓性脑膜炎的20%～30%[ 7-8] 。Sp也是成人社区获得性急性细菌性脑膜炎最常见的病原体，占所有细菌性脑膜

炎的75%～80%[9] 。Sp脑膜炎常继发于上呼吸道感染、肺炎、中耳炎、乳突炎等，少数患儿继发于颅底骨折、颅骨外伤或脑外科手术。Sp脑膜炎病原菌侵入方式有：1）经血液循环到达脑膜；2）通过被炎症破坏的骨板岩鳞缝和与脑膜相通的血管侵入脑膜；3）经内耳道、内淋巴管扩展到脑膜；4）通过神经鞘或血栓性静脉炎而感染脑膜；5）直接由创伤处或先天性畸形部位侵入脑膜。

1.3.2 Sp血流感染  

Sp血流感染多继发于肺炎，亦可继发于脑膜炎、中耳炎、鼻窦炎等，少数病例为原发。原发性血流感染在儿童中更为常见。广义的Sp血流感染包括血培养阳性且存在具体部位的化脓性感染、无病灶菌血症，以及婴幼儿隐性菌血症。隐性菌血症是3岁以下婴幼儿由Sp引起的最常见的侵入性疾病，这种感染的频率相对较高，对于3岁以下婴幼儿来说，常仅表现为发热（通常体温≥39 ℃），但无感染中毒症状和局部感染的临床表现或实验室证据，临床很难确诊，诊治具有挑战性。 1.3.3 Sp和其他感染  

S p还可导致儿童急性骨髓炎，严重时可致永久性畸形和生长障碍。接种Sp疫苗对相关疾病发病率的下降有重要作用[10] 。另外，有病例报道显示，Sp还可引起心内膜炎和主动 脉炎[11-12] 。

2 Sp的致病机制

2.1 荚膜多糖（capsular polysaccharide，CPS）

Sp可合成超过100种CPS[13] 。CPS是Sp主要的表面结构，具有抗吞噬作用；也是Sp主要的毒力因子，是抵御宿主免疫系统的最重要防御措施，主要通过干扰宿主吞噬细胞的清除机制发挥作用[14] 。 根据细菌表面存在的CPS的化学结构可以将Sp分为不同的血清型。CPS是目前Sp疫苗的作用目标，而对CPS合成的研究有望提高现有疫苗的覆盖率，并降低成本[13] 。随着分子技术的进步和对Sp基因组的深入了解，分子检测方法已成为明确Sp血清型的有力工具。

2.2 溶血素  

Sp溶血素是一种胆固醇依赖细胞溶血素，可在人体细胞中形成环状孔隙并诱导细胞凋·198·检验医学2026年2月第41卷第2期 Laboratory Medicine，February 2026，Vol. 41，No. 2

亡，存在于几乎所有已知的Sp临床血清型中。溶血素既是关键的细菌毒力因子，又是宿主免疫调节的触发因素，在裂解浓度上，其诱导的孔隙可以破坏细胞内稳态，造成不可逆的细胞损伤；而在感染早期可能存在的亚溶解浓度下，溶血素可刺激细胞自主修复，克服细胞质膜损伤，恢复细胞完整性，促进细胞存活，减少炎症，使Sp在无症状的情况下运 输[15] 。有研究发现，溶血素具有高度的进化稳定性，可作为一种有价值的抗原用于生产肺炎球菌疫苗[16] 。 

2.3 蛋白酶  

蛋白酶是分解蛋白质和多肽的酶，在生命的不同领域中普遍存在，通过水解蛋白质内部的肽键，或切断蛋白质氨基末端/羧基末端附近的键发挥作用。蛋白酶可发挥双重作用，既是自身蛋白的加工者，也是宿主蛋白靶点的毒力因子。Sp可以分泌包括IgA1蛋白酶、HtrA蛋白酶、ClpP蛋白酶在内的多种蛋白酶。细菌蛋白酶可以切断哺乳动物宿主的免疫成分，使其失去活性，如IgA1蛋白酶能将IgA1分子的Fc片段切割下来，并将其从结合Sp的Fab片段上移除。裂解可使IgA1 Fc部分与Sp的结合减少，抑制被荚膜特异性IgA1介导的中性粒细胞吞噬 功能[17] 。

2.4 过氧化氢   

在有氧呼吸的过程中，Sp通过糖酵解途径产生过氧化氢，作为丙酮酸氧化酶和乳酸氧化酶2种酶的副产物，产生的过氧化氢通过氧化血红蛋白（细胞中所有生物过程的关键蛋白）在人类肺细胞的细胞毒性中起主要作用[18] 。暴露于Sp的肺细胞会被高水平过氧化氢损伤DNA，引起细胞凋亡。分泌过氧化氢的Sp菌株必须具有耐受过氧化氢的机制，这些机制可能使其对免疫细胞产生的过氧化氢产生抗性[19] 。

2.5 生物膜  

Sp会在宿主体内形成生物膜，生物膜是高度结构化的细胞群落，可产生细胞外基质并黏附在非生物或生物表面。保护性基质将细菌包裹在生物膜内，使细菌在对抗菌药物敏感性降低的同时还有逃避宿主免疫防御的能力。生物膜中的微生物对抗菌药物的抵抗力比同样自由

生活的微生物更强，这种更强的耐药性与抗菌药物成分难以穿透生物膜、这种生物状态下的细菌繁殖速度快、生物膜中出现修饰微环境有关。生活在生物膜中的细菌受到保护，可免遭外部环境及其宿主生物体的攻击[20] 。生物膜的形成增加了细菌定植的概率和宿主感染风险。

3 Sp检测技术

3.1 常规检测

细菌培养和鉴定是识别Sp的金标准，包括增菌、分离培养和鉴定3个环节。临床实验室常将血液、脑脊液样本注入血培养瓶进行增菌，待血培养仪报阳后转种于血琼脂平板和巧克力琼脂平板；对于其他类型样本，临床实验室一般将其直接接种于血琼脂平板和巧克力琼脂平板，挑取可疑菌落行染色镜检、奥普托欣试验、全自动微生物系统GP卡鉴定或质谱鉴定。常规检测方法通常需要3～5 d，且敏感性有限，很可能延迟诊断或漏诊。

3.2 免疫学检测

免疫学检测是以抗原-抗体反应为基础，制备相应的特异性克隆抗体，通过特异性抗体与细菌抗原的结合反应进行菌种鉴定。临床实验室常采用免疫层析法检测脑脊液、尿液样本中的Sp可溶性抗原。这种方法敏感性和特异性较高，操作简便，15 min即完成检测，且不受抗菌药物应用影响[21] ，但尿液样本抗原检测不适合儿童Sp相关疾病的病原诊断[22] 。

3.3 分子生物学检测

传统的聚合酶链反应通常针对编码Sp毒力因子的自溶素基因lytA来鉴定Sp，诊断价值高，但存在操作程序繁琐，易受污染，过程耗时，需要昂贵的设备和熟练的技术人员的局限[23] 。

随着新技术的出现，部分问题已得到解决。

重组酶聚合酶等温扩增（recombinase polymerase amplification，RPA）结合侧向流免疫试纸（lateral flow strip，LFS）技术是一种重组酶介导的扩增技术，通过模拟生物体中的DNA复制，在室温下对目标DNA片段进行等温扩增。与聚合酶链反应相比，RPA-LFS技术不需要高温变性或低温退火，反应简单、快速、高效。将RPA与包封金纳米颗粒的LFS结合，可直观检测标记的扩增产物，并可通过肉眼在LFS上半定量地观察到颜色信号。该技术基于引物和探针设计补充SplytA后，可在37 ℃条件下， 30 min内完成Sp的检测[24] 。

多酶等温快速扩增（multi-enzyme isothermal rapid amplification，MIRA）技术是一种新兴的等温扩增技术，扩增过程由引物-重组酶复合物侵入引物同源序列上的DNA双链并启动扩增。随后，单链DNA结合蛋白稳定反应，使聚合酶延伸，通过在lytA基因的保守区域内设计引物和探针，完成Sp的检测[23] 。整个过程可在37～42 ℃ 条件下8～10 min内完成。

宏基因组高通量测序技术（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）通过提取样本中的基因物质对样本中所有的核酸片段进行检测。与传统病原学检测方法相比，mNGS检出的病原体种类更多，包括细菌、病毒、非典型病原体和结核菌，且检出阳性率更高，但检测成本较高，一般不作为首选。mNGS对于初治失败后获得具体病原菌资料，进而完善治疗方案有重要意义[25] 。

4 Sp的耐药性和治疗

在过去的30年中，Sp的耐药性不断增强，耐药菌株日益流行，这是该菌感染性疾病发病率不断升高的根本原因。Sp的耐药性主要体现在其对β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类等抗菌药物耐药方面[26] 。

Sp对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要原因是细菌细胞膜上青霉素结合蛋白（penicillinbinding protein，PBP）的突变。PBP是与β-内酰胺类抗菌药物结合的靶蛋白，若PBP与β-内酰胺抗菌药物结合位点的氨基酸突变，可对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药。有研究结果显示，2014—2019年，我国耐青霉素Sp检出率从4.3%降至1.6%[27] ，2020—2022年稳定在1.0%左右，非脑膜炎Sp对青霉素的耐药率为1.1%，敏感率为94.5%[28] 。青霉素临床疗效较好，可经验用药，并广泛使用。

S p对大环内酯类抗菌药物耐药的机制主要是ErmB甲基化酶对药物作用的核糖体靶点甲基化修饰和MefA/E药物外排泵功能增强。上世纪90年代，红霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物开始作为治疗Sp的一线药物使用，而此类抗菌药物的广泛使用也导致Sp对大环内酯类抗菌药物耐药性持续升高[29] 。全国耐药数据显示，Sp对红霉素和克林霉素耐药率仍然维持较高水平（分别为94.0%～95.6%、88.4%～91.4%）[ 27] 。王社梁等[30] 的研究结果显示，浙江地区Sp对红霉素的耐药率为94.08%。

邓懋清等[31] 的研究结果显示，福建地区Sp对红霉素的耐药率为93.80%。以上研究结果提示，Sp对大环内酯类抗菌药物的耐药率较高，在临床治疗中不建议使用。

Sp对喹诺酮类抗菌药物的耐药与拓扑异构酶Ⅳ和/或DNA促旋酶的变异和药物外排作用增强有关。有研究结果显示，Sp对喹诺酮类抗菌药物几乎全部敏感，仅有0.6%～1.5%的非脑膜炎Sp对左氧氟沙星和莫西沙星耐药，敏感率>98%[ 28] 。然而，此类药物会影响18岁以下未成年人软骨和关节发育，且药物副作用较大，对未成年人不建议作为Sp感染的首选治疗药物。

多重耐药（multi-drug resistance，MDR）指对三类或三类以上抗菌药物耐药。MDR的Sp在全球范围内检出率呈上升趋势。有研究发现，侵袭性Sp分离株检出率达29%，且耐药率显著增加，这可能与侵袭性感染的经验性治疗通常需要联合使用2或3种抗菌药物，并且持续时间更长有关[32] 。对于感染MDR菌株的患者，可以考虑使用万古霉素或利奈唑胺治疗，临床目前尚未发现对这2种抗菌药物耐药的Sp菌株[28] ，但要密切监测药物不良反应及其对脏器的损伤，避免引起多器官功能衰竭。

Sp感染可首选青霉素进行治疗，若对青霉素耐药，可选择头孢菌素或喹诺酮类药物单用或联合用药。对于MDR菌株感染者，可考虑使用万古霉素或利奈唑胺进行治疗。建议在治疗前做常规体外药物敏感性试验，根据试验结果合理选用抗菌药物。

5 预防措施

在呼吸道传染病高发季节，外出时佩戴口罩，避免常处于人群密集场所，注意室内通风，保持良好手卫生习惯，可以有效减少Sp的传播。戒烟、避免酗酒有助于预防肺炎的发生，接种疫苗是最有效的预防措施，可以有效降低Sp感染发生率[29] 。

肺炎球菌多糖疫苗（p n e u m o c o c c a l polysaccharide vaccine，PPV）和肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）已被开发用于预防由100多种血清型Sp引起的肺炎球菌疾病[33] 。2008年，世界卫生组织已把肺炎球菌性疾病作为需高度优先使用疫苗预防的疾病，我国已将肺炎球菌疫苗作为国家免疫规划的疫苗之一。

PPV 23可预防成人和2岁以上儿童Sp感染，7价、10价、13价PCV可预防婴幼儿Sp感染。PCV 15于2021年7月在美国被批准上市，用于预防18岁及以上成人IPD。美国免疫实践咨询委员会建议将PCV 15和PPV 23串联使用，可达到最佳效果[28] ，推荐PCV 20在19～64岁患有慢性疾病的成年人中常规使用[34] 。

随着新型肺炎球菌疫苗的应用，耐药血清型也将继续出现。开发通用的肺炎球菌疫苗，实现独立于血清型的保护相关研究日益增多，下一代通用疫苗可能是基于蛋白质或全菌体的疫苗[35] 。

 6 总结

Sp是导致肺炎、中耳炎、脑膜炎和血流感染重要的病原菌。Sp感染是儿童常见的疾病之一。随着Sp感染发病率的不断升高，临床治疗中抗菌药物的使用频率不断增加，使Sp对药物产生了较高的耐药性，主要表现为对大环内酯类抗菌药物的耐药。建议首选青霉素治疗Sp感染，若对青霉素耐药，可选择头孢菌素或喹诺酮类药物单用或联合用药。对于MDR的Sp感染者，可考虑使用万古霉素或利奈唑胺治疗，并在治疗前做常规体外药物敏感性试验，根据试验结果合理选用抗菌药物。虽然青霉素对Sp的治疗效果较好，但仍需要加强对其耐药性的监控，并注意合理使用抗菌药物，同时推广使用Sp疫苗。未来对Sp应进行持续检测以获得有用信息，不断探索替代治疗和预防策略，以减少耐药问题的出现，降低感染率、病死率。目前可用的Sp结合疫苗仅覆盖有限数量的血清型，迫切需要开发能够抵御非疫苗血清型的高价疫苗，以克服血清型替代和抗菌药物耐药等挑战[33] 。

目前，Sp的防治受到疫苗覆盖率不足和抗菌药物耐药性增强2个方面的阻碍[36] 。因此，除提高已有疫苗的接种率外，对Sp致病机制进行更深入的探究，研究新的药物靶点至关重要。

参考文献略。

来源：杨程帆，韩亮，李伟霞，等. 肺炎链球菌临床研究进展[J]. 检验医学，2026，41（2）：196-201.

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