作者：肖雨瑶，周若琦，裴丽鹏，北京中医药大学中医学院，大连医科大学公共卫生学院，北部战区总医院妇产科

卵巢肿瘤具有广泛的生物学行为，从良性、交界性病变到形态学各异的恶性生长［1］。女性恶性肿瘤中，卵巢癌（ovarian cancer，OC）尤其致命。2022年，全球新增OC 324 398例，死亡206 839例［2］。大多数患者确诊OC时即为晚期，5年生存率仅为20%~40%，早期发现和及时干预可将5年生存率提高至80%~95%［1］。由于OC没有确切的癌前病变阶段、早期常没有任何临床表现、穿刺取材具有转移风险等，均使OC早期筛查困难重重。据估计，全球每年约200万女性因可疑附件肿块接受探查手术，其中约170万例为良性病变［3］，该部分人群常可采用更加微创的方式治疗或密切随诊，由此保护生育力和卵巢功能。开发非侵入性诊断技术，早期筛查和诊断OC（最好是Ⅰ期）是提高总体生存率的关键，也是最大限度保护良性病变女性卵巢功能的需要。本文从肿瘤标志物、影像学检查和风险评估算法3方面对OC早期诊断的研究进展进行综述，并将组学检测新发现和联合人工智能的检测手段融入其中。

1  肿瘤标志物

1.1   传统标志物  主要包括糖类抗原125（CA125）、人类附睾蛋白4（HE4）、间皮素（MSLN）和糖类抗原72-4（CA72-4）等。它们对早期OC的敏感性和特异性有限，但近年检测手段的进步使其诊断准确性能得以提高。Wang等［4］发现检测CA125和Tn抗原水平较单一检测CA125特异性显著增加（由35.1%升至75.5%）。Jain等［5］发现在绝经后和血清CA125水平略有升高的OC病例检测唾液酸Tn抗原（STn）CA125（CA125-STn）可提高诊断准确性。Wu等［6］报道可溶性间皮素相关肽（SMRP）对OC的敏感度和特异度高达82%和97%。

1.2  液体活检标志物  对体液中携带肿瘤信息的物质进行检测即为液体活检。近年来，因其非侵入性在OC早期诊断中展现潜力。

1.2.1  循环肿瘤细胞（CTCs）  CTCs自肿瘤原发灶脱落，渗透到淋巴循环和血液循环。其含量低，半衰期短（仅为1.0~2.4 h），在常规指标出现异常前可被检测到。Pearl等［7］报道OC患者CTCs总检出率为88.6%，其诊断Ⅰ~Ⅱ期OC的灵敏度为41.2%，特异度为95.1%。Zhang等［8］报道早期（ⅠA~ⅠB期）OC患者CTCs阳性率为93%。

1.2.2  循环肿瘤RNA（ctRNA）

1.2.2.1  外泌体微小RNA（miRNA）  外泌体miRNA谱有可能反映肿瘤组织的miRNA。Meng等［9］发现联合检测miRNA-200a、miRNA-200b和miRNA-200c对OC的敏感度为83%，特异度为100%。Ali等［10］将miRNA-204与CA125和CA 19-9比较，三者对OC的敏感度分别为98.04%、100.00%和96.19%，特异度分别为58.33%、62.50%和57.78%；三者诊断早期OC的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）依次为0.924、0.926和0.914，三者联合的AUC为1.000。Zhu等［11］报道，联合检测CA125、HE4和外泌体miRNA-205对OC的敏感度为100%，特异度为86.1%。

1.2.2.2  长链非编码RNA（lncRNA）  lncRNA通过“海绵样”作用竞争性抑制miRNA的功能，是新一代OC临床诊断工具。某些lncRNA与卵巢上皮性癌有关，例如，Casc2和FLJ33360可将高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）与其他亚型区分开来［12-13］。

1.2.2.3  环状RNA（circRNA）  circRNA具有特殊环状结构，在OC中高度稳定且特异性表达。研究表明，circBNC2在区分OC与良性卵巢囊肿方面价值较高（AUC=0.879，敏感度96.4%，特异度80.7%）［14］；血浆circN4BP2L2水平可区分OC与卵巢良性病变（AUC=0.82，敏感度72%，特异度87%）以及OC患者与健康人（AUC=0.90，敏感度77%，特异度88%）［15］。

1.2.3  循环肿瘤DNA（ctDNA）  ctDNA可实时反映肿瘤的动态变化。Chen等［16］开发了基于血液的肿瘤早筛技术CancerSEEK，测算ctDNA突变诊断OC的灵敏度和特异度分别为98%和99%。Keserű等［17］检测全血线粒体DNA（mtDNA），发现其可区分早期和晚期OC患者。Meng等［18］发现，mtDNA79区分卵巢上皮性癌与健康女性的敏感度为90.3%，特异度为81.7% （AUC=0.900）；mtDNA79和mtDNA230水平随国际妇产科联盟（FIGO）分期呈现逐渐升高趋势。

浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinomas，STIC）是HGSOC的前体病变，HGSOC和STIC的肿瘤细胞常脱落至子宫腔内。TP53突变是HGSOC形成中最早的遗传学事件之一，也存在于输卵管早期浆液性上皮增生及STIC中。Maritschnegg等［19］在ⅠA期OC患者宫腔灌洗ctDNA中均检测到TP53突变。Ghezelayagh等［20］在33%非浆液性OC（均为早期）和79%浆液性OC（包括4例早期）中检测到TP53突变负荷增加。

1.2.4  肿瘤诱导血小板（TEP）  肿瘤微环境刺激血小板前体mRNA剪切成成熟RNA并转化为功能性蛋白，以应对外界刺激，最终形成TEP。在肿瘤发生发展中，TEP RNA表达谱发生变化，使其具备成为肿瘤生物标志物的潜能。Gao等［21］发现TEPs RNA序列对早期、交界性和非卵巢上皮性癌的AUC分别为0.858、0.859和0.920。经不同种族、不同组织学亚型和早期OC验证，TEP在OC术前诊断中具有稳健性、兼容性和普遍性。

1.3  组学检测标志物  近年，组学检测为OC早期诊断带来契机。Cooper等［22］报道基于黏蛋白1（MUC1）的蛋白质组合可有效区分HGSOC与良性妇科疾病（最佳阈值=22.31 mg/L，AUC=0.73）；FIGO Ⅱ期患者MUC1水平显著高于Ⅰ期；MUC1组合其他标志物后，AUC可提升至0.93。Liu等［23］发现包含四种代谢物［葡萄糖、组氨酸、吡咯-2-羧酸（PCA）、二氢胸腺嘧啶］的生物标志物组合在区分卵巢良恶性肿块方面诊断性能较好（不同队列AUC=0.87~0.89），此组合结合ROMA算法，诊断性能继续提升（AUC=0.95~0.99）。

2  影像学检查

超声、计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）是常用的影像学检查方法，广泛用于卵巢肿瘤的术前诊断，但这些传统影像学诊断方法很大程度取决于影像科医生的临床经验，缺乏一定的客观性。分子探针和影像组学技术为提高影像学的诊断效力带来契机。

2.1  分子探针  分子探针是指利用特定方法将靶向结合肿瘤组织的识别基团与产生影像学信号的成像基团（对比剂）连接，用于特异性分子成像的一类复合物，其为OC的精准诊断和手术切除范围制定提供了新思路。基于特异性和亲和力等考虑，OC分子探针的设计靶点主要包括：（1）肿瘤细胞表面受体靶点。（2）OC微环境内的酶。（3）血管生成相关的标志物。（4）OC微环境等。按分子成像模态，分子探针分为放射性核素探针、MRI探针、光学探针和超声探针等［24］。分子探针提供的信息早于临床症状，并以其特异、灵敏的优势，在OC早期诊断中有良好的前景［24］。

2.2  影像组学  影像组学是一种新型且无创的方法，通过计算机软件从可视化影像图像中提取大量内部特征，转化为可用于定量分析的数据，再基于机器学习或统计学方法，筛选出与疾病高度相关的影像组学特征，然后进行数据分析。近年来，多模态影像组学与临床数据融合显著提升了早期OC风险分层能力。Christiansen等［25］使用来自8个国家20个中心的超声图像综合数据集，开发并验证了基于transformer的神经网络模型，该模型在所有评估指标上，即F1评分、敏感度、特异度、准确性、Cohen's kappa、Matthew's相关系数、诊断比值比和Youden's J统计量，都明显优于影像科专家和普通医生。Chen等［26］建立基于平扫和增强CT的放射组学列线图，鉴别良性与早期恶性卵巢肿瘤的AUC达0.913，决策曲线分析显示该模型在风险阈值0.4~1.0区间具有显著临床效用。Song等［27］基于动态增强MRI药代动力学参数提取组学特征，在良性、交界性与恶性卵巢病变的三级分类任务中AUC高达0.893~0.944，证明其对早期病理分层的有效性。

3  风险估算模型

3.1  卵巢癌风险算法（ROCA）  ROCA是基于CA125随时间和年龄变化来评估OC风险的一种算法，主要用于筛查。该算法根据CA125水平计算风险值：（1）正常风险：＜1/2000。（2）中度风险：1/2000~1/500。（3）高度风险：＞1/500。经多个人群项目验证，ROCA在保持98%特异度的同时，将CA125对临床前OC的敏感度从62%提高到86%［28］。我国《卵巢癌早期筛查中国专家共识（2025年版）》［29］推荐：对于推迟或拒绝预防性双侧附件切除术（rrBSO）的OC高风险人群，可酌情考虑每4个月行ROCA指数联合经阴道超声序贯筛查。

3.2  卵巢恶性肿瘤风险算法（ROMA）  ROMA将HE4和CA125水平与绝经状态联系起来。绝经状态定义为月经减少或临床围绝经期症状6个月。预测指数（PI）计算：绝经前PI=-12.0+2.38×LN（HE4）+0.0626×LN（CA125）；绝经后PI=-8.09+1.04×LN（HE4）+0.732×LN（CA125）。绝经后预测概率（PP）≥29.9%，提示OC高风险。ROMA对OC的敏感度约95%，对早期OC的诊断率约85%［30-31］。中国《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》指出，ROMA对鉴别盆腔肿物的良恶性有帮助［32］。

3.3  哥本哈根指数（CPH-I）  CPH-I将血清HE4、CA125水平与年龄综合起来建立回归曲线方程。CPH-I=-14.0647+1.0649×log2（HE4）+0.6050×log2 （CA125）+0.2672×年龄/10。PP（%）=e（CPH-I）/［1+e（CPH-I）］，PP＞7.0%提示高风险。初级卫生机构使用CPH-I转诊分流，便捷且利于患者。经国际多中心验证，CPH-I在区分卵巢上皮性癌和卵巢上皮性良性肿瘤时性能良好［33］。

3.4  附件肿瘤评估（ADNEX）  ADNEX是通过算法建立的预测OC的多元超声模型。该模型可从IOTA网站上（http：//www.iotagroup.org/ adnexmodel/）下载，以软件方式安装。模型包含9个变量，其中3个临床变量包括年龄、血清CA125、诊断机构类型（是否肿瘤中心），6个超声变量包括病变最大直径、实性部分最大直径、超过10个囊腔（是或否）、乳头状突起数量（0、1、2、3或＞3）、声影（是或否）和腹水（是或否）。ADNEX模型分为包含CA125和不包含CA125两种。ADNEX将卵巢肿瘤分为良性、交界性、Ⅰ期癌、Ⅱ~Ⅳ期癌和转移癌5 种类型。Barreñada等［34］报道，以10%作为阈值，ADNEX预测卵巢癌的敏感度和特异度分别为94%和77%。

4  结语

传统肿瘤标志物具有经济、便捷等优点，也是联合诊断的基础。液体活检标志物与OC的生物学过程联系更加紧密，具有早期诊断甚或预测潜力。分子探针可能发展为早期OC诊断的得力工具。组学检测手段和风险预测模型可以借助有限的辅助信息提高临床诊断能力，为患者分流和得到最适宜治疗提供依据［35-42］。综上，非侵入性生物标志物是最理想的预测指标，是实现OC筛查的决定性工具。在找到理想的生物标志物之前，人工智能对大数据分析学习产生的多模态预测模型可能为不同医疗机构的分级诊疗带来医患双赢的局面。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  肖雨瑶，周若琦：查阅文献、综述写作；裴丽鹏：审校

参考文献略

来源：肖雨瑶，周若琦，裴丽鹏.等.卵巢癌早期诊断的研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(1)：116-119

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