作者：陈晓静,李　雷等，中国医学科学院北京协和医院妇产科,国家妇产疾病临床医学研究中心,中国医学科学院北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室

外阴癌是一种罕见但极具侵袭性的恶性肿瘤,占女性生殖系统恶性肿瘤的2%~5%,主要病理类型为外阴鳞状细胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)。近年来,外阴癌前病变,即外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)是防治外阴癌的重要阶段,受到广泛关注。外阴癌前病变的发病率呈上升趋势,且年轻患者占比逐渐增多,在1991~1995年和2006~2011年期间,外阴高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)的标化发病率从2.39(每10万女性年)增加到3.26,非HPV相关的分化型外阴上皮内瘤变(differentiated vulvar intraepithelial neoplasia,dVIN)的标化发病率从0.02增加到0.08[1]。研究表明,HPV感染,尤其是高危型HPV,是外阴癌前病变的主要病因之一,但非HPV相关的外阴癌前病变则常与外阴硬化性苔藓等慢性炎症性疾病相关。对不同类型外阴癌前病变的早期识别和干预对于外阴癌防治具有重要意义。

本文将综述外阴癌前病变的分类、流行病学、病理和分子特点、诊断方法、治疗策略以及预后评估的最新研究进展,并探讨其在特殊人群中的管理特点,以期为临床实践提供参考,推动外阴癌前病变的规范化诊治,从而降低外阴癌的发病率和病死率。

1　外阴癌前病变的分类与病理特点

1.1　分类及其演变　随着病理评估和分子检测的进步,外阴癌前病变的分类和概念不断地演化升级,通过细化分类分型以指导临床诊疗和评估预后。Richard在1982年首次提出“外阴上皮内瘤变(VIN)”一词,2004年国际外阴阴道疾病研究学会(International Society for the Study of Vulvovaginal Disease,ISSVD)根据人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染与否进一步命名为普通型VIN(usual type VIN,uVIN、HPV相关型)和分化型VIN(dVIN、非HPV相关型)。2012年美国病理学会和美国阴道镜与宫颈病理学会(ASCCP)推荐采用“鳞状上皮内病变”命名的二分类系统,分为低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和HSIL,但该术语系统不涉及d VIN,忽视了d VIN在外阴鳞癌中的风险。2020年WHO第5版《女性生殖器官肿瘤分类》将外阴癌前病变分为两大类。HPV相关的VIN包括LSIL和HSIL。9种HPV基因型(6、11、16、18、31、33、45、52和58)出现在89.4%的外阴LSIL和100%的外阴HSIL中,最常见的为HPV16,其次是HPV33、HPV18[2]。外阴LSIL多数与HPV6、HPV11感染相关,90%以上不会发生癌变。非HPV相关的VIN包括d VIN、分化型外生性外阴上皮内病变(differentiated exophytic vulvar intraepithelial lesion,DEVIL)和伴分化改变的外阴棘皮病(vulvar acanthosis with altered differentiation,VAAD)。近来有学者进一步将VAAD、DEVIL及外阴慢性单纯性苔藓(vulvar lichen simplex chronicus,vLSC）统称为外阴疣状/棘状上皮内瘤变(verruciform acanthotic vulvar intraepithelial neoplasia,vaVIN)。d VIN发病与HPV感染无关,但也有文献报道1%的d VIN合并高危型HPV感染[3]。

1.2　病理和分子特点　HSIL、dVIN和va VIN患者的中位年龄分别为47.8岁、67.0岁和71.0岁[4]。VIN皮肤外观没有特异性,需与慢性单纯性苔藓、硬化性苔藓、扁平苔藓、银屑病、接触性皮炎等多种外阴皮肤疾病进行评估。HSIL通常为多中心多病灶发病,外阴HSIL病变与宫颈HSIL类似,与HPV感染相关,p16常表现为细胞质和细胞核的弥漫阳性表达,Ki-67可以呈上皮全层阳性表达,p53常呈现野生型表达。d VIN通常为单病灶和单中心发病[5],但在并发扁平苔藓或硬化性苔藓的情况下可多发。d VIN病灶表面粗糙,边界模糊不清,常可出现不规则的灰白色斑块,皮肤僵硬缺乏弹性,少数可表现为略高出皮肤的黑色素沉着,严重者可弥漫至整个外阴。d VIN常在炎性病变如外阴硬化性苔藓的基础上发生,细胞上皮分化良好、基底层细胞非典型性显著,表现为细胞核增大,染色质粗糙或空泡状变,核仁大且突出,常见核分裂象,免疫组化p16阴性,p53常弥漫阳性表达。Ki-67集中在上皮的基底层或副基底层表达[6]。

细胞角蛋白CK17可能有助于d VIN和HSIL的鉴别诊断,dVIN病例中93%会出现弥漫性、中等程度的CK17阳性至强阳性,vaVIN也是基底层上方表达[7],而HSIL中则无弥漫阳性病例[8]。有研究发现,硬化性苔藓及外阴HSIL保留了中等至强GATA结合蛋白3(GATA-binding protein 3,GATA3)表达,而在30/34(88%)的d VIN病例中,基底层部分或完全丧失GATA3的表达[9]。表1总结了HSIL与d VIN的病理特点和差异。

d VIN与va VIN都是和非高危型HPV相关,但主要区别在于前者细胞常有异型性改变,TP53突变型;后者疣状增生,组织学上鳞状上皮全层无明显细胞异型性改变,TP53野生型。联合CK17、GATA3和SOX2蛋白表达检测对va VIN诊断的总体敏感性为83%,特异性为86%[10]。在va VIN中VAAD、DEVIL和v LSC具有相似的临床、组织病理学特点和生物学行为[11],其镜下特点为棘细胞层肥厚、伴有不同程度的疣状结构、颗粒层消失、角化不良、无基底异型性,VAAD还可出现上皮苍白表现。VAAD、DEVIL和v LSC病例中,分别有46%、40%和27%的病例进展为癌[4]。基因水平上,NOTCH1和HRAS可能在HPV阴性的癌前病变发展为VSCC的过程中发挥了作用,20%的d VINs中存在NOTCH1突变,10%的d VINs中存在HRAS突变[4]。DEVIL通常携带PIK3CA、HRAS、ARID2突变。非HPV相关VIN的病理分子比较,见表2。

1.3　外阴癌前病变与外阴癌　外阴恶性肿瘤是一种少见的妇科恶性肿瘤,占所有女性生殖系统恶性肿瘤的2%~5%,主要病理学类型为外阴鳞癌。HPV感染相关的VSCC占比约为39.1%[12],多见于年轻女性(35~65岁),癌前病变为HSIL,多发展为基底样或湿疣样癌。非HPV感染相关性VSCC多见于老年女性(55~80岁),其癌前病变为d VIN,高分化、角化性鳞癌居多,并常常伴有长期的硬化性苔藓病史。但也有文献报道37.5%的HPV阳性的外阴肿瘤为角化VSCC,9.2%的HPV阴性癌也可具有基底样或疣状特征[4]。

外阴LSIL癌变的风险极低,且有自行消退的可能。HSIL及d VIN进展为外阴鳞癌的风险不同。d VIN的癌变风险明显高于HSIL,10年累积VSCC发病风险HSIL为9.7%,d VIN为50.0%[1]。一项研究对1826例外阴HSIL患者进行为期14年随访,期间发生外阴鳞状细胞癌的总百分比为5.7%,明显低于d VIN患者的百分比(32.8%),前者累计发病风险是后者的5.6倍,且发展到VSCC的时间d VIN明显短于HSIL(22.8个月vs 41.4个月)[13]。

合并外阴皮肤病是VIN发展为外阴癌的危险因素。d VIN常与硬化性苔藓相关,常见于60岁老年人,硬化性苔藓的平均发病率为每10.4例/每10万女性年。硬化性苔藓的存在是d VIN进展为VSCC的独立危险因素,危险比是3.1[1],硬化性苔藓患者2年进展为d VIN或浸润性癌症的累积概率为1.2%[14],仅有硬化性苔藓患者其外阴癌10年累积发病率为2.8%,而同时患有硬化性苔藓和VIN的女性患外阴鳞状癌10年累积发病率为18.8%[15]。通过对MIB1和p53的检测,可鉴别出那些有可能发展为鳞状细胞癌的外阴硬化性苔藓病例。近年来,有研究发现GATA3的异常表达可能可以反映VIN进展为外阴癌的风险[16]。其他危险因素还包括吸烟(相对危险度2.83)、多于两个性伴侣(相对危险度2.97)[17]。

2　外阴癌前病变的预防、筛查与诊断

2.1　预防　HPV疫苗可有效预防无既往感染患者发生HPV感染,并可降低VIN和外阴鳞癌的发病率[18]。目前的九价HPV疫苗可预防约90%的HPV相关的外阴和阴道癌。Ⅱ期临床研究表明,针对HPV16 E6和E7癌蛋白的治疗性疫苗对外阴HSIL具有一定逆转效果,随访12月,43%的患者完全或部分缓解[19],但荟萃分析认为治疗性疫苗对于VIN的治疗有效性证据不强,仍需要进一步的纵向研究来评估其在预防癌症进展中的作用[20]。此外,从生活方式上而言,吸烟能显著增加HSIL发病风险,且吸烟可能损害VIN对咪喹莫特治疗的效应,因此建议戒烟。

2.2　筛查与诊断　宫颈液基薄层细胞学等细胞学评估方案对于外阴病变的检出率低,原因可能是因为外阴皮肤厚且多呈现角质化,外阴不如阴道或宫颈的上皮细胞一般容易脱落。在某些情况下,特别是如果存在外阴溃疡,细胞学涂片可能有助于诊断[5]。一般来说,对于外阴皮肤病变临床常规方法治疗无效,临床怀疑恶性病变,或病灶出现异常征象如异型血管或表面颜色、边界和大小异常或快速变化者,有明显生殖器疣的绝经后妇女和所有疑似尖锐湿疣的妇女,建议进行组织活检以明确诊断。需要注意的是,VIN中20%以上的外阴HSIL可能合并有隐匿性早期浸润性鳞癌,dVIN中的比例甚至更高,推荐对可疑病变进行活检,必要时对多色病变、大范围病变和多中心病变进行多点活检[21]。尽管肉眼观察评估作用有限,仍推荐妇女每3月自检一次[22],或当出现任何与外阴疾病相关的异常体征(如色素沉着、不规则溃疡)或症状(如慢性外阴瘙痒)时,尽早行皮肤活检。已确诊子宫颈、阴道及肛门部位鳞状上皮内病变的女性在阴道镜随访中必须同时检查外阴部位[23]。

3　外阴癌前病变的治疗

3.1　治疗原则　外阴LSIL癌变的风险极低,且1/3的生殖器疣可在最初感染4个月内自行消退,患者可不采取治疗措施,等待自行消退,但期待治疗过程中部分患者可能临床症状加重,如疣体数量越来越多。此外,LSIL患者即便治疗,复发率仍较高[24]。d VIN进展为浸润癌的概率高,手术切除是治疗首选。外阴HSIL的癌变概率相对较低,但易出现多灶性病变。HSIL在充分排除浸润癌的前提下,可优先考虑药物治疗,从而尽量避免手术切除带来的结构及功能的破坏。由于有潜在的隐匿性侵袭,如怀疑是癌症,即使活检显示外阴HSIL,也应进行广泛的局部切除。当不考虑隐匿性浸润时,外阴HSIL可以通过切除、激光消融或局部咪喹莫特进行治疗[25]。但近期数据发现无论采用何种治疗方式(手术、激光或药物),多灶性VIN的复发率都很高(约45%),且复发时间组间无显著差异[26]。

3.2　药物治疗　外阴HSIL药物治疗时,应充分排除外阴浸润癌可能。通常来说d VIN进展为浸润癌的概率高,不推荐药物治疗。VIN常用的药物包括5%咪喹莫特乳膏、1%西多福韦等。咪喹莫特是VIN的首选用药[27],且推荐持续用药至疣体完全清除。这是一种针对Toll样受体7(Toll-like receptors 7,TLR-7)的免疫反应调节剂,其可刺激树突状细胞分泌促炎细胞因子,引发免疫渗透,被批准用于外生殖道湿疣或肛周疣。荟萃分析法发现在治疗开始后5~6个月时,47例接受咪喹莫特治疗的普通型VIN患者中有40例(85.10%)达到总体缓解[28]。西多福韦是一种抗病毒药物,可竞争性抑制病毒DNA聚合酶,使其失去稳定性,从而清除病毒。在VIN的治疗中属于超适应证用药。一项纳入6项RCT研究的荟萃分析发现,局部咪喹莫特或西多福韦可在16周疗程后有效治疗约一半的HSIL病例[29]。近期部分Ⅰ期临床试验提示,局部应用青蒿琥酯治疗VIN显示出初步临床有效性,且具备高耐受性、低毒性的优点[30]。此外,还有鬼臼毒素、三氯醋酸等对于生殖器尖锐湿疣的辅助治疗,对于HPV感染相关的外阴HSIL可能也有一定治疗价值。

3.3　物理治疗　物理治疗不是VIN的主要方案。用液氮或冷冻探针通过细胞溶解作用破坏疣体,效果较药物治疗直接,但治疗后复发率较高。光动力治疗可用于小面积孤立性VIN的治疗,局部使用光敏剂5-氨基乙酰丙酸,诱导氧化反应,导致细胞坏死和凋亡。但光动力治疗也有一定局限性,局部应用光敏剂对深层组织的渗透不足、局部生物利用度不足或细胞摄取减少,临床有效率在52%~89%之间,而组织学缓解率在20%~67%之间[31]。激光治疗可尝试用于可疑癌变、多病灶的VIN,但是复发率比手术治疗高。

3.4　手术治疗　根据VIN的类型不同,其手术指征和手术方式的选择有所侧重。d VIN癌变风险高,dVIN及临床可疑合并浸润性病变的HSIL推荐手术治疗。d VIN切除后,建议局部应用高效皮质类固醇治疗伴发的硬化性苔藓和扁平苔藓,降低疾病复发或进展的风险[21]。外阴HSIL存在20%的隐匿性间质浸润风险,建议治疗前进行多次多点活检,以排除浸润性癌[21]。病灶局限时可考虑广泛局部切除并切除皮肤组织全层,评估切缘尤为重要。病灶广泛的患者可采用单纯外阴切除术或外阴皮层切除术,手术范围包括外阴皮肤及部分皮下组织,不切除会阴筋膜,合并外阴浸润癌者,则按照外阴癌处理。手术切除包括冷刀和电刀切除。电刀切除时,要注意减少电刀对切缘的热损伤,减小对病理诊断的影响。外阴HSIL手术切除后切缘阳性,而临床检查未见有病变残留者,推荐首选随访而非再次切除[32]。

4　外阴癌前病变的预后

VIN的复发风险高。接受手术治疗HSIL的女性1年后复发的几率约为50%[29],术后复发的危险因素包括:年龄>50岁(OR=1.44)、切缘阳性(OR=8.17)、潜在的硬化性苔藓(OR=9.91)、持续性HPV感染(OR=2.15)和免疫抑制状态(OR=2.08)[33]。其中d VIN/TP53突变的存在是VIN复发和恶性进展的最重要的危险因素[5]。目前指南推荐,在病变完全缓解后,随访间隔为6~12个月[25-32],推荐每6~12个月随访,对于外阴HSIL患者同时进行子宫颈细胞学检查,因25%患者同时合并下生殖道其他部位发生上皮内瘤变。d VIN患者终身随访。文献所报道的大多数关于VIN预后评估的研究对于临床转归和效应的结果测量、工具等不同研究间有较大的差异,尚需整合标准综合评估治疗VIN的疗效。

5　外阴癌前病变与特殊人群

5.1　VIN与妊娠人群　妊娠人群的VIN预防和管理与非妊娠女性有所差别。在VIN预防方面,目前不推荐妊娠期接种HPV疫苗,若近期准备妊娠,建议推迟至哺乳期后接种,如果因为妊娠中断HPV疫苗接种,产后可继续接种下一剂疫苗[34]。治疗上,妊娠期间,咪喹莫特、鬼臼毒素等药物治疗致畸风险的数据有限,建议避免使用。手术治疗首选局部切除或消融。妊娠期患者需严密随诊至产后[21],如产后外阴病变持续存在,诊疗方案与一般人群相同。

5.2　VIN与HIV感染人群　免疫抑制是HPV相关癌前病变和浸润性癌的危险因素。与一般人群相比,感染HIV女性的外阴原位癌和浸润性癌发病率更高。HIV感染者VIN发病率较高。艾滋病发病后28~60个月内发生外阴VINⅢ的相对风险(RR)为1.59,发生浸润性癌的相对风险(RR)为4.91。但多因素分析发现免疫抑制患者在接受一线治疗后的复发、进展为癌症或因病死亡等关键结局上与免疫状态正常患者无显著差异,治疗结果不佳的危险因素为多灶性,并非免疫抑制状态本身[35]。

外阴癌前病变的诊治是妇科肿瘤领域的重要课题。近年来在外阴上皮内瘤变的分类、诊断和治疗方面取得了一定进展,但其高复发率和癌变风险仍给临床实践带来挑战。未来的研究应聚焦于开发更有效的早期诊断标志物和个性化治疗方案,特别是针对特殊人群的管理策略。同时,加强公众对HPV疫苗接种的重视,以及提高对VIN筛查和随访的依从性,从而降低外阴癌的发病率和病死率。

参考文献略。

来源：陈晓静,李雷.外阴癌前病变诊治现状及研究进展[J].现代妇产科进展,2026,35(02):151-154+160.

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