▶ 排查蛋白尿潜在病因

尿蛋白就像肾脏发出的“求救信号”，意味着肾脏这个“人体过滤器”出了问题，无法拦住血液里的蛋白质，导致它们随尿液流失。可张女士的情况不简单，入院后我们重点排查与蛋白尿相关的潜在病因，主要发现该患者身上藏着多个“异常信号”：

（1）抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA阳性，其中p-ANCA阳性、MPO抗体高达2300RU/mL。

（2）多种自身抗体阳性，其中ANA高达1:1000，RNP抗体也阳性。

（3）抗甲状腺球蛋白抗体Anti-TG 200 IU/mL ↑、抗甲状腺髓过氧化物酶抗体Anti-TPO 180 IU/mL ↑，均明显高于正常范围。甲状腺彩超提示甲状腺实质弥漫性病变。张女士虽然既往有8年甲减病史，但在2年前确诊甲亢，目前长期隔日口服5mg甲巯咪唑控制甲亢，目前甲状腺功能T3、T4、TSH均正常。

（4）血象高提示存在感染：白细胞计数20x10⁹/L、中性粒细胞绝对值17x10⁹/L、C反应蛋白CRP 40mg/L，均明显升高；且尿常规可见大量白细胞25 个/uL、红细胞44 个/uL及细菌120 个/uL，提示泌尿系统引起的感染。

患者首先接受了尿路感染的治疗，尿路感染好转后，医生再次为患者测量了24小时尿蛋白定量，结果仍高达2.9g/24h。患者的蛋白尿是否与ANCA、未分化结缔组织病、甲状腺疾病存在关联？

▶ 肾活检锁定蛋白尿的“真凶”

于是蔡医生组织科室讨论，一场针对蛋白尿嫌疑犯的侦破工作开始了。

• 嫌疑犯1：甲状腺疾病导致继发性膜性肾病。因为桥本氏甲状腺炎、甲亢等自身免疫甲状腺炎会诱发膜性肾病。原理很简单：甲状腺的自身抗体，会和甲状腺相关抗原结合，形成“免疫复合物”，这些复合物会随着血液流到肾脏，沉积在肾脏的过滤膜上，慢慢破坏肾脏功能，最终导致蛋白尿。

• 嫌疑犯2：未分化结缔组织病导致继发性膜性肾病。患者ANA高滴度、RNP阳性，但全身未表现出关节痛、发热、颜面部红斑、水肿等表现，且肾脏活检免疫荧光并未见到多种免疫复合物沉积。所以

• 嫌疑犯3：ANCA阳性！在很多医生的第一反应里，这个抗体往往和“ANCA相关性血管炎”绑定在一起。ANCA血管炎通常以急进性肾炎、咯血、消化道出血、皮肤、关节等器官急进性表现为特征。但是该患者无明显血尿、没有肾功能急性恶化，也没有肺、皮肤、关节的任何表现。一个单纯的ANCA阳性，却缺乏血管炎的“暴力”特征，这不符合ANCA血管炎这一疾病的特征。

▶ 甲状腺病史牵出病因

于是我们重新翻阅张女士的病史，发现了两条之前被忽略的重要线索：

（1）甲状腺病史，甲亢2年，长期服用甲巯咪唑治疗。

（2）其他自身抗体：除了ANCA阳性，她的ANA（抗核抗体）和RNP抗体也是阳性。

这就指向了一个可能：患者存在自身免疫性甲状腺疾病，甚至可能合并未分化结缔组织病。而ANCA阳性，很可能是甲巯咪唑这个药物诱导出来的“假阳性”。以往我们熟知甲状腺药物丙硫氧嘧啶可以诱发ANCA阳性；根据文献报道，甲巯咪唑同样也可以诱发ANCA阳性，而且呈高滴度表现。简单来说，甲巯咪唑可能会“扰乱”人体的免疫系统，导致免疫系统错误地产生ANCA抗体，让ANCA检测结果呈阳性，但这种阳性，并不是因为患者真的患有血管炎，而是药物引起的“假阳性”。与此同时，甲状腺疾病本身也可以通过自身抗体交叉反应，引起继发性膜性肾病。

于是，一个清晰的“犯罪链条”开始浮现：甲亢 + 自身免疫紊乱 + 长期甲巯咪唑 → 免疫系统紊乱 → 产生攻击肾小球的抗体 → 膜性肾病 → 蛋白尿。而ANCA只是这条链条上一个“烟雾弹”，根本不是导致蛋白尿的主犯。我们再次针对该患者继发性膜性肾病的病因，进行病理学检测，但是很遗憾，由于残余组织量过少我们无法进行质谱分析该患者继发性膜性肾病的靶抗原成分。但是我们通过组织学检测了抗甲状腺球蛋白抗体，免疫组化结果为阴性。同时我们也检测了继发性膜性肾病的相关靶抗原，EXT1和EXT2、THSD7A、NELL-1免疫组化结果均显示阴性。

因此，我们通过分析张女士产生蛋白尿的源头疾病为甲状腺疾病产生的抗体导致自身免疫系统紊乱，我们停用了甲巯咪唑，避免继续诱导ANCA，使用了精准清除B细胞的靶向药物利妥昔单抗。经过1个月半月的治疗后，效果令人振奋。张女士的尿蛋白从2.9 g/24h下降至1.4 g/24h；Anti-TG下降至6.6 IU/mL、Anti-TPO下降至112.346 IU/mL；ANCA滴度显著下降MPO1350 RU/mL。