作者：张茜蒻，王荣荣，苏婧，薛凤霞等，天津医科大学总医院妇产科，天津市女性生殖健

卵巢是女性重要的生殖内分泌器官，是决定女性生殖健康的关键因素。卵巢功能的维持有赖于卵泡的正常发育、成熟和排卵，以及随后的黄体形成和功能维持。早发性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency，POI）是女性常见的生殖功能障碍性疾病之一，指女性在40岁之前出现卵巢功能衰退，表现为月经异常（月经稀发或闭经）、雌激素水平降低及促性腺激素水平升高[卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）＞25 IU/L][ 1] 。POI患者卵巢功能衰退进展迅速且多数情况下不可逆转，生育年限大幅缩短，不孕症发生率高，同时心血管疾病、泌尿系统疾病、骨质疏松、神经系统疾病等慢性疾病的发生率明显增加，严重影响女性生殖健康和生活质量。POI临床表现复杂，病因及致病机制具有高度异质性，自身免疫异常在POI中占10%～30%，是导致卵巢功能衰退的重要病因之一[2] 。

辅助性T细胞（T helper cell，Th细胞）是由初始CD4+T细胞（Naïve CD4+T cell）分化而成，根据其分泌的细胞因子谱和功能特性可分为Th1、Th2、Th17、Th22、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）等细胞亚群，这些不同Th细胞亚群及其分泌的炎症因子不仅在宿主抗原免疫、感染性疾病及自身免疫性疾病中发挥关键的调控作用，也能通过多种途径和作用方式参与卵巢功能调节、胚胎种植及妊娠维持等生殖过程。近年来，作为Th细胞亚群研究的重点，研究发现Th17细胞不仅参与多嚢卵巢综合征、反复种植失败、复发性流产、子宫内膜异位症等多种生殖障碍性疾病的发生发展过程[3-5] ，其数量和功能异常也会对卵巢功能造成免疫损伤，进而导致POI[ 6-7] 。综述Th17细胞及其主要效应分子白细胞介素-17A（interleukin-17A，IL-17A）与卵巢储备功能减退的关系，以及在POI致病中的作用机制，以期加深对POI发病机制的理解并为制定治疗策略提供新思路。

1卵巢储备功能减退与免疫失衡

卵巢内存在多种免疫细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等，其中巨噬细胞和T细胞是卵巢的主要免疫细胞，主要分布于卵泡周围的卵泡膜细胞、颗粒细胞以及黄体细胞之间[ 8] ，约占卵巢皮质细胞的0.5%[9] 。这些免疫细胞通过分泌细胞因子、趋化因子和生长因子来放大炎症信号，参与卵泡生长发育排卵、卵母细胞成熟以及类固醇激素分泌等过程[10] 。研究表明，女性的免疫环境随卵巢周期发生动态变化：在月经期、卵泡早期和排卵后早期，低浓度的雌、孕激素使外周血的免疫反应向促炎型Th1细胞免疫反应转化，而在卵泡晚期和黄体中晚期，升高的雌、孕激素可诱导免疫反应向抑炎型Th2细胞免疫反应转化；Treg细胞数量在卵泡晚期增多，在黄体期减少，Th17细胞变化趋势则与Treg细胞相反，在黄体期Th17细胞数量增多，在卵泡期数量减少[11] 。这种Th1/Th2、Th17/Treg细胞免疫平衡变化对于维持卵巢功能及卵巢免疫微环境的稳态具有重要意义。

在卵巢周期性功能变化过程中，若免疫调节失衡，不仅可能会诱导机体产生针对卵巢组织成分的自身抗体（如抗卵巢抗体、抗透明带抗体），诱发抗原抗体反应过度激活，进一步靶向破坏卵巢细胞，破坏并抑制卵泡生长发育；也可通过炎症反应直接靶向攻击卵巢颗粒细胞，影响颗粒细胞增殖和类固醇激素分泌功能，损伤颗粒细胞功能，进而影响卵泡发育[2] 。

既往研究发现，在POI发病过程中，Th1细胞免疫活化亢进，其可通过分泌IL-2、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子诱导颗粒细胞和黄体细胞主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）-Ⅱ类抗原的表达，诱发抗卵巢自身免疫应答发生，使颗粒细胞和卵泡受到破坏，引起卵巢功能下降，从而导致POI[12] 。Price等[13] 报道了病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）可以通过Toll样受体2（Toll like receptors 2，TLR2）和TLR4途径在牛卵巢优势卵泡的颗粒细胞中诱发炎症反应，IL-1β、IL-6、IL-8等炎性细胞因子的产生增加，细胞类固醇生成能力受损，雌二醇（estradiol，E2）和孕酮的生成减少，导致卵巢功能下降。此外，临床研究发现，POI患者外周血中存在表达异常的免疫细胞亚群，如CD4+T细胞数量及比例、CD4+CD69+T细胞比例、CD8+T细胞比例、CD4+T/CD8+T细胞比值、Th17细胞比例显著增加，但Treg和Th22细胞比例减少[14-15] 。这些异常表达的淋巴细胞亚群分泌的细胞因子也发生变化，IFN-γ、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-1β和IL-17A等促炎细胞因子水平升高，而转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、IL-10和IL-22等抑炎细胞因子表达下降[16-17] 。这些结果表明POI的发生与免疫失衡相关。Jiao等[18] 对POI患者及自身免疫性POI小鼠模型的研究发现，POI外周血及卵巢微环境内存在Treg细胞与Th1细胞失衡，Treg细胞数量及功能缺陷可导致Th1细胞免疫活化亢进，通过促进颗粒细胞凋亡和抑制E2的合成导致卵巢功能下降，进而引发POI。另有研究在自身免疫性POI小鼠模型中发现，过继回输Treg细胞可降低促性腺激素如FSH及黄体生成素（luteinizinghormone，LH）水平，增加E2及抗米勒管激素（antiMüllerian hormone，AMH）水平[19] ，恢复小鼠部分卵巢功能，提示Treg细胞对卵巢功能具有保护作用。在POI发生发展过程中，免疫稳态的失衡可进一步诱发炎症反应，招募中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞及趋化因子等浸润卵巢间质，形成炎性环境，持续破坏卵泡周围的卵泡膜细胞或颗粒细胞，影响类固醇激素合成以及卵巢对促性腺激素的反应，干扰卵泡的生长发育及排卵，导致卵泡数量减少和卵巢组织纤维化，最终导致卵巢功能衰退。

2 Th17细胞及IL-17A与POI的发生密切相关

Th17细胞是一类调控机体免疫应答和炎症反应的重要淋巴细胞亚群，其主要特征是分泌IL-17家族细胞因子，尤其是IL-17A、IL-17F，以及IL-22、IL-21等。初始CD4+T细胞在IL-6、IL-1β和IL-23的诱导下，可以分化为致病性Th17细胞（pathogenicTh17，pTh17），pTh17细胞通过表达转录因子T盒转录因子2（T-box transcription factor 2，Tbx2）和效应分子信号转导及转录活化因子4（signal transducerand activator of transcription 4，STAT4），分泌促炎细胞因子和趋化因子，如IL-17A、IL-17F、IL-22、C-C趋化因子配体4（C-C chemokine ligand 4，CCL4）和CCL5等，募集其他炎症细胞并协同其他促炎细胞因子和趋化因子，促进组织炎症发生，在宿主抵抗病原体及自身免疫性疾病的致病过程中发挥重要作用[20] 。

此外，初始CD4+T细胞也可以在IL-6和TGF-β1的作用下分化为非致病性Th17细胞（non-pathogenicTh17，non-pTh17），通过上调转录因子IKAROS家族锌指蛋白3（IKAROS family zinc finger 3，IKZF3）和分泌免疫负调控因子IL-10参与免疫稳态维持和免疫耐受调节[20] 。这种双重效应和高可塑性使Th17细胞在生理与病理状态中发挥多种作用。IL-17A是IL-17家族（IL-17A～IL-17F）中重要的效应炎性因子。IL-17A以同源二聚体或与IL-17F形成异源二聚体形式存在，与IL-17受体A（IL-17 receptor A，IL-17RA）/IL-17RC的异二聚体复合受体结合后，激活下游核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase，MAPK）/激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT/enhancerbinding protein，C/EBP）信号通路，通过诱导成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞分泌促炎细胞因子[TNF、IL-1、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF）]、趋化因子[C-X-C趋化因子配体1（CX-C chemokine ligand 1，CXCL1）、CXCL5、CCL2、 CCL7、IL-8]和抗菌肽（S100蛋白）等参与机体的免疫应答[21] 。

近年研究发现，Th17细胞及相关IL-17A细胞因子参与POI的发病。Nouri等[6] 对30例卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）患者和30例健康女性的外周血样本的研究发现，POF患者的Th17细胞比例显著升高，血清IL-17、IL-21和IL-23水平显著升高。郭葳等[7] 通过比较POF患者及健康女性外周血中Th17细胞比例发现，POF患者外周血中Th17/CD4+T细胞比值明显升高，外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中IL-17mRNA的表达水平也显著升高。Liu等[22] 发现生化异常期POI（FSH＞10 IU/L，FSH水平升高但未达诊断标准，月经规律，生育力下降）患者血清IL-17A表达升高，且与FSH（正相关）、AMH（负相关）等卵巢储备指标具有显著相关性。基于POI患者PBMC单细胞测序的研究发现，IL-17信号通路在POI患者中较为富集，进一步提示IL-17参与POI的致病过程[23] 。动物实验表明，IL-17+CD4+Th17细胞比例在透明带糖蛋白3（zona pellucida 3 peptide，pZP3）诱导的自身免疫性POI小鼠模型中显著升高[24-25] 。另有研究分析二氢小檗碱（dihydroberberine，dhBBR）对pZP3诱导的POI小鼠的治疗效果，发现dhBBR能够降低卵巢和脾脏中的Th1和Th17细胞比例，增加Treg细胞比例，从而改善Th17/Treg细胞失衡，同时改善卵巢功能，减少卵巢细胞凋亡并促进增殖[26] 。

在二氧化乙烯基环己烯（vinglcyclohexene dioxide，VCD）诱导的POI大鼠模型中，卵巢组织中IL-17、IL-1β、NF-κB、TNF-α、IL-6、S00A8、S00A9、CXCL1 和CXCL3蛋白表达相较于正常大鼠显著升高[27] 。而在环磷酰胺诱导的POI大鼠模型中，卵巢组织中IL-17R、IL-1β、NF-κB、NF-κB抑制蛋白α（inhibitorof NF-κBα，IκBα）、基质金属蛋白酶3（matrixmetalloproteinase-3，MMP-3）、MMP-9和肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor receptorassociated factor 6，TRAF6）蛋白表达相较于正常大鼠显著升高，通过转录组测序发现IL-17信号通路参与卵巢功能损伤过程，最终导致POI[28] 。以上研究表明Th17细胞和IL-17A过度活化介导的炎症环境可促进卵巢功能受损和卵泡耗竭，是POI病理进展的重要驱动因素，与自身免疫性POI的发生密切相关。

3 Th17细胞及IL-17A在POI中的作用机制

Th17/IL-17A轴可能通过激活或调节多种下游信号通路来影响卵巢细胞的存活、增殖、凋亡、内分泌功能和对促性腺激素的反应，最终导致卵巢功能减退。研究表明，月桂烯可通过抑制MAPK信号通路调节自身免疫性POI小鼠Th17/Treg平衡和卵巢分泌FSH、LH、AMH的能力[24] 。羟氯喹可通过抑制TLR7信号通路的激活，阻止初始CD4+T细胞向Th17细胞分化，减少卵巢组织的炎性细胞浸润，提高Treg/Th17细胞比值，改善小鼠动情周期，降低FSH水平，提高E2水平，增加各级卵泡数量，恢复卵巢功能[25] 。

dhBBR通过抑制脑Ras同源蛋白（Ras homologenriched in brain，Rheb）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路来调节Th17/Treg平衡，促进CD4+T细胞向Treg细胞分化，并减轻POI小鼠的卵巢损伤，表现为E2及AMH水平升高、FSH水平下降和卵泡数量增加[26] 。另一项研究发现在自身免疫性POI小鼠卵巢中过表达吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO），可通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）信号通路增加Treg细胞比例，降低Th17细胞比例，调节Th17/Treg平衡，促进颗粒细胞合成AMH，使卵泡数量增加进而改善卵巢功能[29] 。在环磷酰胺诱导的自身免疫性大鼠模型中，中药制剂金凤丸可调节大鼠卵巢组织中FBJ鼠科骨肉瘤病毒癌基因同源物（FBJ murine osteosarcoma viral oncogenehomolog，FOS）、FOSB、FOS样抗原1（FOS-like atigen1，FOSL1）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、MMP-3和MMP-13的mRNA表达，减少IL-17A释放和IL-6表达，抑制MAPK激酶1/2（MAPK kinase1/2，MEK1/2）和细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）的磷酸化，降低大鼠血清FSH、LH水平及FSH/LH比值，提高E2、AMH水平，促进卵泡生长发育，减少卵泡耗竭，改善卵巢功能[30] 。以上研究表明Th17/IL-17A轴可以通过多种信号通路在调节卵巢功能中发挥关键作用，是连接免疫信号和卵巢病理过程的关键分子环节，靶向该轴的治疗或可成为POI的潜在治疗策略。

4结语与展望

Th17细胞比例和IL-17A水平的显著升高与POI的发生密切相关，与Th17细胞相关的免疫失衡可能通过多种途径损伤卵巢组织，特别是影响颗粒细胞的存活和功能，包括促进颗粒细胞凋亡、抑制增殖和类固醇激素的合成，导致卵巢功能下降。随着单细胞测序技术的进展，发现卵巢局部免疫微环境中各种免疫细胞之间精细而动态的互动参与维持卵巢免疫微环境稳态，卵巢局部免疫成为研究热点。但由于POI患者卵巢组织相对难以获得，目前大部分Th17细胞相关研究仍以临床外周血及动物实验研究为主，针对卵巢组织局部的免疫调控研究仍需要大量的临床组织样本来验证和深入挖掘其具体调控机制。由于自身免疫性POI患者的卵巢内尚存有一定数量的卵泡，有一定自发性排卵及妊娠可能，因此深入探究POI的免疫细胞调控对于恢复这部分女性的生育力具有重要意义。通过靶向调节关键细胞因子或调控免疫细胞比例，有望在恢复局部免疫平衡的同时，改善相关病理状态。此外，深入挖掘卵巢Th17细胞相互作用网络及其对卵巢功能的调控作用，或可为POI的临床诊疗提供新型免疫治疗策略。

参考文献略。

来源：张茜蒻,王荣荣,苏婧,等.Th17细胞及IL-17A在早发性卵巢功能不全中的作用[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2025,44(06):501-505.

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