肝细胞癌免疫耐药后怎么办？ReUNION-1研究给出新方向：SBRT联合双药方案显潜力_

肝细胞癌免疫耐药后怎么办？ReUNION-1研究给出新方向：SBRT联合双药方案显潜力

发布时间：2026-02-24

前言

肝细胞癌（HCC）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生的耐药性，已成为临床治疗中亟待攻克的重大难题。

近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院薛军教授团队开展了一项Ⅱ期临床试验，旨在评估立体定向体部放疗（SBRT）联合信迪利单抗与贝伐珠单抗生物类似药，在克服ICI经治失败的HCC患者耐药问题中的疗效与安全性。

研究背景

SBRT作为有效的局部治疗手段，可重塑肿瘤微环境增强免疫敏感性，与ICIs联用具潜在价值，但SBRT能否使ICIs耐药HCC患者重新致敏尚未明确。本研究报道ReUNION-1Ⅱ期试验结果，评估不可切除HCC患者抗PD-1治疗失败后，SBRT联合信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物的疗效，分析相关细胞因子，为该类患者治疗提供循证依据。

研究方法

这是一项开放标签、单臂II期研究。纳入标准：年龄≥18岁，ECOG PS≤1，临床或病理确诊HCC且既往抗PD-1治疗失败；至少有一个病灶适合SBRT（25–50 Gy/5次），另有至少一个未照射的可测量病灶用于疗效评估。

入组患者连续5天接受SBRT（单病灶）。SBRT结束后1–2周起，静脉注射信迪利单抗（200 mg）联合贝伐珠单抗生物类似药（15 mg/kg），每3周一次，直至疾病进展、不可耐受毒性、退出、死亡或满24个月。

主要终点为非照射病灶的客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、局部区域控制（LRC）率。

图1 研究方法

研究结果

基线分析：

2022年3月至2024年4月共筛选25例患者，排除4例后最终纳入21例进行ITT分析，数据截止至2024年8月31日。

图2 研究流程

患者中位年龄55岁，81.0%为男性，ECOG PS评分0-1分，均为Child-Pugh A级；末次免疫治疗中位持续7.4个月，19例接受过一线TKI联合PD-1治疗，主要为仑伐替尼或阿帕替尼联合相应PD-1抑制剂。

SBRT中位剂量8Gy/分次（共5次），85.7%患者合并HBV感染，多数存在肝内多发病灶（85.7%）及肝外转移（71.5%）。

疗效分析：

中位随访时间为9.1个月（范围：7.6-16.1），ORR为33.3%，其中7例为部分缓解（PR），无完全缓解（CR）病例，7例达到疾病稳定（SD），DCR为66.7%（图3A）。

21例患者中有20例（95.2%）在治疗后观察到照射病灶较基线时缩小（图3B）。LRC率为100%（21/21，图3B），表明SBRT治疗实现了极佳的局部控制。

截至最终分析的数据截止日期，18例患者出现疾病进展，中位PFS为6.2个月（图3C, D）；6个月和12个月PFS率分别为57.1%和14.3%（图3D）。

此外，8例患者死亡，预估中位OS为24.4个月（图3C, D）。中位缓解持续时间（mDOR）为5.70个月（95% CI, 2.0–12.4）。总体而言，局部缓解强劲且持久（图3E, F）。

图3 肿瘤疗效评估

安全性分析：

治疗期间，21例患者中有17例（81.0%）发生任意级别的治疗相关不良事件（TRAE）（表2），未观察到预期外的不良事件或治疗相关死亡。7例（33.3%）患者发生3级及以上TRAE。

表治疗相关不良事件

生物标志物分析：

缓解者（PR）较非缓解者（SD/PD）基线时IFN-γ和球蛋白更低，而CXCL1、TNF-α、IL-6以及CD4+ T细胞、白细胞、中性粒细胞计数、白球比更高。
临床获益者（CBR，PR或SD>6个月）较无临床获益者（SD≤6个月/PD）基线时IFN-γ和AFP更低，而VEGFA、TWEAK、IL-6、TNF-α、CD4更高。
血浆IFN-γ水平与PFS和OS呈显著负相关。低IFN-γ组的中位PFS和OS（7.8/24.4个月）显著优于高IFN-γ组（3.7/9.3个月）。
达到最佳缓解（BOR）时：PDCD1、VEGFA、CD4/CD8比值下降；CD8+ T细胞和终末效应T细胞比例上升。
疾病进展时：ARG1、PGF、NLR上升；T细胞活化标志物OX-40和趋化因子CX3CL1下降。

图5 治疗反应与结局的生物标志物

SBRT治疗期间循环系统中细胞因子和免疫细胞的动态变化分析：

SBRT诱导的总体变化：
IL-15、IL-6、CD70、NLR、PLR升高；VEGFA、B细胞、总淋巴细胞计数降低。
与临床疗效相关的特异性变化：
CBR和长PFS患者：SBRT后血浆中IFN-γ、IL-6、IL-17A升高更显著。
治疗反应良好者：SBRT后血浆IL-2水平更高。
PFS延长和临床获益者：SBRT前后MMP12下降幅度更大。

图6 SBRT治疗期间循环系统中细胞因子和免疫细胞的动态变化

研究结论

对于经ICI治疗失败的肝细胞癌患者，采用SBRT联合PD-1/VEGF通路阻断的联合治疗方案疗效确切、安全性良好，且细胞因子检测结果或可作为该方案的临床疗效指导指标。

参考文献：

Tang, J., Yang, Y., Liu, D. et al. Stereotactic body radiotherapy with sintilimab and bevacizumab biosimilar in anti-PD-1 refractory hepatocellular carcinoma: the ReUNION-1 phase 2 trial. Nat Commun 17, 823 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67528-4

编辑：Aurora

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