前言
间皮瘤是原发于胸膜或腹膜间皮细胞的恶性肿瘤，其中弥漫型
间皮瘤研究时间线里程碑（2000-2025）
流行病学特征
发病率：全球整体下降，区域差异显著
全球间皮瘤发病率呈下降趋势。在高收入国家，得益于石棉暴露管控措施的落实，间皮瘤发病率已出现稳步回落态势。但从全球范围来看，由于石棉暴露存在较长潜伏期，且低收入地区石棉暴露问题未得到有效解决，间皮瘤的发病率仍维持在较高水平。
人群特征：女性占比上升，暴露来源趋于复杂
间皮瘤女性患者的占比上升，这一现象可能与环境矿物纤维暴露、既往放疗史、遗传易感性等多种因素相关。目前，职业性石棉暴露史在高收入国家已较为少见，临床上多数间皮瘤病例的暴露来源难以明确追溯。
亚型分化：：遗传驱动型亚型逐步被识别
研究证实，约12%-15%的间皮瘤病例由遗传因素驱动，其中以BAP1胚系突变最为典型。此外，还存在融合基因驱动型等特殊亚型。这类非石棉诱导型间皮瘤，与传统石棉诱导型间皮瘤在生物学、组织学特征及临床表型上均存在显著差异。
病因机制：暴露模式与遗传背景的交织
石棉纤维仍是胸膜间皮瘤的主要致病因素，其致癌分子机制已得到明确阐释。石棉纤维沉积于胸膜腔后，可引发慢性炎症反应、活性氧（ROS）生成及DNA损伤，最终诱导间皮细胞发生恶性转化。该病理过程的核心调控分子为高迁移率族蛋白1（HMGB1），其介导的信号通路网络在石棉致癌中发挥关键作用。
石棉暴露可诱导HMGB1从细胞核转位至细胞质，进而激活自噬通路及mTOR信号通路。同时，细胞质中的HMGB1可被释放至细胞外，作为损伤相关分子模式（DAMP）激活NLRP3炎症小体，诱导
值得注意的是，携带BAP1胚系突变的个体在暴露于石棉后，HMGB1介导的炎症反应及DNA损伤效应会显著增强，导致间皮瘤发病风险大幅升高。
石棉致癌机制
BAP1癌症综合征：研究证实，BAP1胚系杂合突变（BAP1+/−）可导致家族性间皮瘤，携带该突变的个体除易患间皮瘤外，还对葡萄膜
基因组学：找到疾病的“分子标签”
突变谱特点
间皮瘤核苷酸水平突变数量较少，缺乏常见激活突变，但存在广泛的拷贝数变异与
染色体异常
染色体3p21区域易发生SETD2、PBRM1等基因的失活性突变。由染色体分离异常引发的染色体碎裂，是导致间皮瘤染色体非整倍体改变的核心分子机制。
BAP1的临床意义
体细胞BAP1双等位基因失活可通过免疫组化（IHC）检测实现精准判定，典型表现为细胞核染色缺失，该指标已成为鉴别间皮瘤与良性反应性间皮病变的重要分子标志物。此外，携带BAP1突变的间皮瘤患者可能更易从临床治疗中获益，预后相对更好。
特殊分子亚型
目前已鉴定出ALK等融合基因驱动的间皮瘤新亚型，该亚型以腹膜间皮瘤多见，好发于无石棉暴露史的年轻人群，儿童患者亦有报道。此亚型无BAP1、CDKN2A等传统经典突变，对靶向治疗具有良好的临床响应，患者可获得长期生存获益。
生物标志物：从单点突破到多维矩阵
20年间，间皮瘤生物标志物的研究已从单一分析物的筛选发现，逐步发展为多标志物联合检测及基因组分类器的开发应用。现有证据支持将血液生物标志物检测与组织学、转录组学检测相结合，以此提升间皮瘤早期筛查效率、诊断准确性及个体化预后分层的水平。
骨桥蛋白因特异性不足，未进入临床应用阶段。可溶性间皮素相关肽（SMRP）经检测验证，成为首个可靠的间皮瘤血液生物标志物。同时初步证实钙调蛋白可作为血液标志物、miR-29c∗可作为组织层面的预后标志物。
BAP1展现出双重临床价值。一方面证实BAP1胚系突变是家族性间皮瘤的风险标志物，且携带该突变的患者生存期较散发病例延长7倍；另一方面明确体细胞BAP1失活可作为间皮瘤诊断与预后评估的核心标志物。
完成间皮瘤全面基因组图谱绘制，为疾病的分子分层奠定基础。多标志物联合检测的优势得到证实，研究发现钙调蛋白与间皮素联合检测可在确诊前1年识别出近半数间皮瘤患者。多标志物检测模型的曲线下面积（AUC）可达0.94，显著提升了间皮瘤的诊断准确性。
DIAPHRAGM研究进一步确认间皮素在间皮瘤生物标志物中的临床基准地位，排除Fibulin-3的应用价值。血清钙调蛋白与SMRP的联合检测方案得到强有力的验证，需注意肾功能不全状态会对检测结果产生干扰。此外，分子预后标志物体系日趋成熟，一款六基因组织分类器以及整合钙视网膜蛋白、MALAT1与GAS5的血液检测模型，均可以较高的准确性预测间皮瘤患者的复发风险及生存预后。
病理诊断：从形态观察到多模态整合
间皮瘤的病理诊断已从单纯依赖形态学，演变为整合免疫组化（IHC）与分子检测的多模态体系。
2004年（第三版）：明确弥漫性/局限性间皮瘤分为上皮样、双相型、
2015年（第四版）：细化间皮瘤与反应性间皮增生的病理鉴别诊断标准。将多形性上皮样间皮瘤归为高侵袭性亚型，预后与肉瘤样间皮瘤相当。引入STAT6、CAMTA1等特异性标志物，用于排除孤立性纤维肿瘤等形态学相似病变。
2021年（第五版）：将高分化乳头状间皮瘤（WDPM）更名为高分化乳头状间皮肿瘤（WDPMT），强调其惰性生物学行为特征。首次明确定义间皮瘤原位癌（MIS），确立其BAP1/MTAP缺失或CDKN2A纯合缺失的诊断标准。采用基于核异型性、核分裂活性及坏死程度的低-高级别两级病理分级系统。去除命名中的“恶性”前缀，并将过渡型间皮瘤归纳入肉瘤样间皮瘤范畴。
系统治疗：免疫时代的破局与精准治疗的曙光
2003年培美曲塞联合顺铂（P/C）方案被确立为间皮瘤一线标准化疗方案，该方案下患者中位总生存期（mOS）可达12.1个月。其联合治疗策略探索取得阶段性成果。MAPS III期临床试验证实，P/C方案联合贝伐珠单抗可进一步延长患者mOS（18.8个月 vs 16.1个月）。ATOMIC III期临床试验显示，P/C加用聚乙二醇精氨酸脱亚胺酶，可改善非上皮样间皮瘤患者生存获益（9.3个月 vs 7.7个月），但上述两种联合方案目前尚未获得临床获批应用。
双免疫联合方案成为免疫治疗标准方案。CheckMate-753 III期临床试验证实，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗双免疫方案较单纯化疗，可显著延长患者mOS（18.1个月 vs 14.1个月），成为新的临床治疗选择。化疗联合免疫治疗展现出良好应用潜力，IND227 III期临床试验显示，PD-1抑制剂联合化疗方案较单纯化疗，可有效改善患者mOS。不同病理亚型间皮瘤免疫治疗获益存在差异，肉瘤样间皮瘤患者从免疫治疗中获益明确，而上皮样间皮瘤患者的免疫治疗获益尚存争议。
针对MTAP缺失的间皮瘤，PRMT5抑制剂的I期试验显示出初步抗肿瘤活性。靶向间皮素的CAR-T细胞治疗在部分患者中观察到治疗活性，目前正通过新型CAR工程技术进一步优化其疗效。
免疫联合靶向/疫苗治疗的临床试验稳步开展。树突状细胞疫苗联合免疫检查点抑制剂的相关临床试验正在进行中。NCT04940637试验中期分析结果显示，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂的联合方案，对BAP1胚系突变且肿瘤组织BAP1失活的间皮瘤患者疗效显著，而对BAP1野生型患者无明显治疗获益。
总结
参考文献：Carbone M, Amos C, et al. Advances in the Basic Sciences in Thoracic Oncology in the Last 20 Years and Their Translational Impact. J Thorac Oncol. 2026 Jan;21(1):41-76.
撰写：Kenken
审校：Faline
排版：Kenken
执行：Faline
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