前言[1]
随着新型HER2靶向药物的不断涌现，明确此类药物能带来临床获益的HER2表达水平，始终是重要的研究课题。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast06（DB-06）研究公布的结果显示，抗体偶联药物（ADC）T-Dxd在HER2超低表达
研究方法[1]
一项回顾性分析，基于复旦大学附属肿瘤医院自建的NGS数据库开展。纳入标准为：至少有一份病理结果提示HER2阴性，且存在相应的免疫组化（IHC）切片可用于重新评估。2017年11月至2021年9月期间，该NGS数据库共包含445例接受520癌症相关基因Panel检测的患者，以及134例基于循环肿瘤DNA（ctDNA）或组织样本接受其他癌症相关基因Panel检测的患者。为确保分析的一致性，仅提取了基于组织样本、使用520基因Panel检测患者的基因组数据，用于后续的基因突变和拷贝数变异（CNV）分析。所有患者的临床病理参数均通过电子病历收集，包括年龄、病理类型、
研究结果
患者队列与HER2超低表达状态
经筛选，研究共重新评估了NGS数据库中302例HER2阴性乳腺癌患者的473份病理标本。其中，182例患者拥有基于组织样本的520基因panel检测的NGS结果（图1）[1]。
图1 患者入组流程图及HER2免疫组化染色图像[2]
总人群中，HER2 IHC复评结果与原始记录结果的一致率为91.3%，在原始记录为HER2 IHC 0的患者中，11.1%被重新判定为HER2 IHC 1+，其余88.9%维持HER2 IHC 0分类不变（图2）[1]。
图2 根据HER2状态的ER/PR/Ki-67表达情况[2]
为准确区分HER2超低表达与IHC 0（无细胞膜染色），研究者对所有HER2 IHC 0的肿瘤细胞进行了复评，并记录了细胞膜微弱染色的百分比。结果显示，35.5%的原发性及49.0%的转移性HER2 IHC 0被重新归类为超低表达，具体而言[1]：
◼ 在原发性HER2 IHC 0肿瘤细胞中，64.5%无细胞膜染色，29.0%存在0~5%细胞膜微弱染色，6.5%存在≥5%细胞膜微弱染色。
◼ 在转移性HER2 IHC 0肿瘤中，无细胞膜染色、0~5%细胞膜微弱染色及≥5%细胞膜微弱染色的比例分别为 51.0%、29.0% 和 20.0%。
值得注意的是，≥5%细胞膜微弱染色比例上升主要源于HR阳性乳腺癌。在HR阳性转移性肿瘤中，31.0%存在≥5%细胞膜微弱染色，该比例显著高于原发性乳腺癌中的8.6%。相反，在HR阴性乳腺癌中，原发与转移性HER2 IHC 0肿瘤细胞的比例未发生显著改变（图3）[1]。
图3 根据HER2状态划分的临床病理特征[1]
不同HER2亚型的临床病理特征[1]
基于HR状态的亚型分析显示，HER2超低表达亚组未发现明显的特异性临床病理特征（表1）。
表1 原发性乳腺癌患者按HER2状态分层的临床病理特征[1]
与HER2超低表达或IHC 0（无细胞膜染色）肿瘤细胞相比，HER2低表达中HR阳性比例更高（分别为67.35%、38.64%和28.38%，P<0.0001和P=0.0013）。
在原发性肿瘤中，HER2超低表达与HER2 IHC 0（无细胞膜染色）之间的HR阳性比例无显著差异，但在转移性肿瘤中，与HER2 IHC 0（无细胞膜染色）相比，HER2低表达和超低表达均显示出更高的HR阳性比例（分别为55.1%、40.8%和17.6%，P < 0.0001和P=0.01）。对每个肿瘤中雌激素受体（ER）阳性细胞百分比的进一步分析也显示出这一趋势。
不同乳腺癌患者HER2状态的异质性[1]
在整个研究队列中，19.4%的原发性HER2 IHC 0（无细胞膜染色）肿瘤在转移后转变为HER2超低表达，41.9%转变为HER2低表达。同时，在原发性HER2超低表达肿瘤中，40.0%在发生转移后转变为HER2 IHC 0（无细胞膜染色），46.7%转变为HER2低表达（图3D）。
在46例具有多个转移灶样本的患者中（样本取自相同或不同部位、不同时间点），常可观察到HER2状态的转变（图3E）。在第二次取样时，分别有60%的HER2 IHC 0（无细胞膜染色）转移灶，以及50%的HER2超低表达转移灶转变为其他HER2状态，至第三次取样，此类转变仍然较为明显。
不同HER2亚组的生存分析[1]
Kaplan-Meier分析显示，HER2低表达、HER2超低表达和HER2 IHC 0（无细胞膜染色）患者的中位无病生存期（DFS）分别为26.1、18.4和18.3个月。
基于HR状态的亚组分析显示，在HR阴性乳腺癌中，HER2超低表达患者的中位DFS低于HER2低表达及IHC 0（无细胞膜染色）患者（P = 0.048和P=0.035)（图4），但各组间的总生存期（OS）未见显著差异。在HR阳性乳腺癌中，HER2低表达、超低表达以及IHC 0（无细胞膜染色）亚组一线化疗的中位无进展生存期分别为7.2个月、6.8个月和8.8个月（P=0.06）。
图4 DFS和OS的Kaplan-Meier曲线[1]
多变量分析显示，在调整Ki-67指数、N分期、HR状态及HER2状态后，与HER2低表达及IHC 0（无细胞膜染色）相比，HER2超低表达仍与更差的DFS具有相关性（表2）。
表2 DFS的多变量Cox比例风险模型分析结果[1]
不同HER2状态的突变图谱[1]
为进一步探索不同HER2亚型的分子特征，研究者对数据库中181例患者组织样本的NGS结果进行了分析，结果显示，在HER2低表达、超低表达和IHC 0（无细胞膜染色）乳腺癌中，最常见的突变基因为TP53（分别为55%、77%、83%）、PIK3CA（分别为42%、26%、29%）、MYC（分别为27%、28%、21%）和CCND1（分别为25%、17%、19%）（图5）。
图5 不同HER2状态下的基因突变谱[1]
此外，在HR阴性亚型中，PIK3CA突变在HER2低表达肿瘤中的发生率高于HER2超低表达。
总结与讨论[1]
鉴于ADC药物在HER2超低表达乳腺癌中显示出的治疗潜力，全面了解HER2超低表达对于指导临床合理诊疗具有重要意义。本研究基于NGS数据库，首次探讨了HER2 IHC 0（无细胞膜染色）、HER2超低表达及HER2低表达乳腺癌在临床病理和基因组特征上的异同，为HER2阴性乳腺癌的精准分型与治疗决策提供了新的依据。此外，本研究首次揭示，近半数原判为HER2 IHC 0的转移灶活检经重新评估可归类为HER2超低表达状态[1]，这提示在转移阶段重新评估HER2状态具有重要的临床价值，也拓展了HER2超低表达人群的识别范围。同时，研究显示HER2超低表达与HER2 IHC 0（无细胞膜染色）的HR阳性比例相近，且均低于HER2低表达肿瘤；而在转移性肿瘤中，HER2 IHC 0（无细胞膜染色）肿瘤的HR阳性比例则低于HER2低表达及超低表达[1]。这一差异提示，HER2表达水平与HR状态之间的相关性可能随着疾病进展（从原发到转移）而发生动态演变，为后续治疗策略的调整提供了重要参考。
值得关注的是，本研究仍存在一定局限性。首先，样本量有限，尤其在HR阴性亚组中病例数较少，因此相关结果需谨慎解读。其次，每位患者可获得的组织样本数量有限，可能影响对HER2状态异质性的全面评估；此外，接受基因组分析的患者数量不足，且未纳入ctDNA分析。同时，难以完全排除长期存档组织褪色对HER2超低表达判读的潜在影响。未来需开展更大规模、前瞻性的研究进一步验证。
参考文献：
1.Juan Jin, et al .Precis Clin Med. 2025 Oct 23;8(4):pbaf026
2.Juan Jin, et al .Precis Clin Med. 2025 Oct 23;8(4):pbaf026_Supplemental_File
审批编号： CN-177573
有效期至：2027/1/27
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