作者：陈春林，毛东瑞，陈晓林，刘燕等，南京医科大学附属苏州医院，苏州市立医院，苏州市妇幼保健院，南方医科大学南方医院

子宫颈癌是女性生殖器官排位第一的高发恶性肿瘤，是为数不多致病因素明确的恶性肿瘤，也是世界卫生组织（WHO）明确要消除的肿瘤。由于致病原因明确、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的成功研制和有序接种、子宫颈癌筛查流程的优化，使大家认为子宫颈癌的消除指日可待。但是，残酷的现实以及大数据推演告诉我们：（1）子宫颈癌的发病率还在持续增加，尤其是欠发达国家的发病率更是居高不下。（2）即使全民接种HPV疫苗，子宫颈癌下降的拐点预计在2040年左右。（3）大数据模型预测，消除子宫颈癌的年限约在100年后［1］。因此，子宫颈癌的预防、筛查、诊治还是一个非常艰巨而漫长的过程。在我们的学习、疾病诊治过程的印象中，子宫颈癌是一个发生、发展非常具有规律可循的恶性肿瘤，通俗一点说它是一个比较友好的恶性肿瘤。其早期肿瘤的治疗结局是非常好的，即使是晚期的病例经过适当的综合治疗也可以达到约40%的5年生存率。之所以有如此好的效果，得益于：（1）病因明确，可以预防。（2）发病发展过程清晰、缓慢，可以早期发现。（3）诊治规范，可以保证诊疗同质化。但是不可否认的是，仍有一部分患者结局不良，即使在早期的病例中也会发生。这就促使我们要考虑规范化诊疗是否存在一些问题，是否只考虑了共性的问题，而没有考虑到个体的特殊情况。为了更好地诊治子宫颈癌，是否应该将规范化与个体化有机地结合。本文重点谈谈子宫颈癌诊治规范化中的个体化。

1  为什么要强调子宫颈癌诊治规范化中的个体化

子宫颈癌诊治规范化的核心在于建立统一的诊疗标准和质量控制体系，目前子宫颈癌的诊疗规范是建立在传统的国际妇产科联盟（FIGO）子宫颈癌分类的基础上，而传统子宫颈癌分类主要依据组织形态学特征，如鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌等。这种分类方式虽然对诊断有一定帮助，但在指导治疗和预测预后方面显得比较笼统粗糙，执行起来有些力不从心。子宫颈癌的发生发展是一个牵扯到多因素、多步骤的复杂过程，涉及病毒感染、遗传变异、表观遗传改变等多种因素，应用现有的诊疗规范显然不能使诊疗更加精细化、精准化，无法达到个体化诊疗的目的。随着分子生物学技术的飞速发展，子宫颈癌的分子分型、分子标志物已经进入临床应用的范畴，为精准分层和个体化诊治提供了依据。分子分型和分子标志物的联合应用将有助于提高子宫颈癌的诊断、治疗和预后的精准性，最终改善患者的生存质量和生存率，使诊治更加个体化。

2  分子分型和分子标志物在子宫颈癌筛查个体化中的应用价值

2.1  分子分型在子宫颈癌筛查个体化中的应用价值  子宫颈癌筛查的分子分型技术作为该领域的重要进展，其涵盖传统HPV病毒的分型检测和新的甲基化状态检测技术，不仅能识别高危型HPV感染，而且还能预测病变进展风险，有效区分一过性感染与持续性高危感染，避免过度诊疗，为子宫颈癌的个体化精准防控提供新的思路和方法。

传统的分子分型技术，即HPV分型检测技术，其优点在于可以识别不同型别的HPV、并区分为高危型和低危型感染，用于风险分层的粗略管理，但其缺点是不能区别HPV是一过性还是持续性感染。而甲基化检测在子宫颈癌筛查中具有明显优势，相比传统筛查方法，甲基化检测特异性强，不受HPV感染的影响，减少假阳性；灵敏度高，癌变前3~5年就能检测到异常，比液基薄层细胞学检测（TCT）能更早发现潜在风险［2］；适用范围广，对HPV持续感染者、细胞学检查结果不确定者，能精准判断是否需要进一步活检。目前常用的甲基化检测方法包括甲基化特异性PCR（MSP）、焦磷酸测序、甲基化芯片和液体活检中检测循环肿瘤DNA甲基化标记等。在单细胞水平，甲基化检测技术也取得了突破。在临床应用方面，DNA甲基化检测技术正在构建“三位一体”的子宫颈癌筛查新模式：在初筛环节取代传统细胞学检查，实现门诊快速筛查；在分流管理环节，甲基化定量值指导诊疗决策，低风险者回归常规随访；在疗效监测环节，通过治疗前后甲基化的变化评估预后，指导个体化干预。也就是说甲基化检测使子宫颈癌的筛查精准化、个体化成为现实。

2.2  分子标志物在子宫颈癌个体化筛查中的应用价值      分子标志物检测在子宫颈癌筛查中具有重要的临床意义，为子宫颈癌的早期诊断、风险评估和个体化管理提供了科学依据。HPV DNA检测、HPV E6/E7 mRNA检测和p16/Ki-67双染技术作为3种主要的分子标志物检测方法，各自具有独特的优势和适用场景，共同构成了子宫颈癌分子标志物诊断的个体化技术体系。HPV DNA检测作为第一代分子标志物，直接检测病毒基因组的存在；HPV E6/E7 mRNA检测作为第二代分子标志物，通过检测病毒致癌基因的转录活性来评估癌变风险；p16/Ki-67双染技术则通过检测宿主细胞周期调控相关蛋白的表达，反映细胞异常增殖状态［3］。在临床应用上，HPV DNA检测适合作为初筛工具，确保不漏掉潜在的高危人群；p16/Ki-67双染技术适合作为分流工具，减少不必要的进一步检查；HPV E6/E7 mRNA检测则介于两者之间，既可用于初筛也可用于分流。从个体化医疗角度，分子标志物检测为子宫颈癌的精准管理和个体化诊疗提供了可能。基于不同分子标志物的检测结果，可以对患者进行精准风险分层，制定个体化的随访和干预策略。例如，HPV16/18型阳性患者可直接转诊阴道镜；其他高危型HPV阳性但E6/E7 mRNA阴性或p16/Ki-67双染阴性的患者，可采取相对保守的随访策略；而E6/E7 mRNA阳性或p16/Ki-67双染阳性的患者，则需要更积极的干预措施。这种基于分子标志物的个体化管理，既避免了过度诊断和治疗，又确保了高风险患者得到及时干预，实现了医疗资源的合理配置。

3  分子分型和分子标志物在子宫颈浸润癌诊治个体化中的应用

3.1  分子分型在子宫颈浸润癌诊治个体化中的应用  子宫颈癌诊疗个体化是精准医学的重要方向，其实现依赖于分子分型技术的发展。分子分型是一种基于生物分子特征（如DNA、RNA、蛋白质和代谢物等）对疾病进行分类的方法，能够揭示肿瘤的分子机制和生物学特性，为子宫颈癌的精准诊断、预后评估、治疗选择及新药研发提供关键依据。其应用价值可概括为以下4个方面。

3.1.1  优化病理诊断与分型体系  传统的子宫颈癌病理分型主要依赖形态学，将其划分为鳞状细胞癌、腺癌等。然而，这种分型方法难以全面反映肿瘤的生物学异质性和临床行为。近年来，基于分子标志物（如基因表达谱、突变、甲基化、染色体变异等）的分型方法逐渐成为补充和优化传统分型的重要手段。例如，Li等［4］通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析发现，子宫颈癌恶性上皮细胞可进一步分为多个转录组亚群，这些亚群在基因组拷贝数变异和功能通路上存在明显差异。此外，成纤维细胞和T细胞等肿瘤微环境成分也具有高度异质性，如炎症性癌相关成纤维细胞（iCAF）和肌成纤维细胞性CAF（myCAF）的鉴定。这些分子层面的信息有助于更细致地理解肿瘤的生物学特性，弥补传统形态学分型的不足。

3.1.2  精准评估患者预后  分子分型为子宫颈癌的预后评估提供了更准确的工具。不同分子亚型的肿瘤在增殖、侵袭、转移潜能及治疗反应上存在显著差异，直接影响患者的临床结局。例如，基于scRNA-seq数据，Li等［4］将子宫颈癌分为4种亚型：缺氧型（S-H亚型）、增殖型（S-P亚型）、分化型（S-D亚型）和免疫活性型（S-I亚型）。其中，S-H亚型预后最差，而S-I亚型患者的总生存期最长。这种基于分子特征的分类比传统分型更具预后区分能力，有助于识别高风险患者并制定个体化的随访和治疗策略。

3.1.3  指导个体化治疗策略  分子分型是实现子宫颈癌精准治疗的关键基础。不同亚型对放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的敏感性各不相同。例如，S-I亚型肿瘤中CD8⁺T细胞浸润较多且免疫检查点基因表达较高，提示该亚型患者可能对免疫检查点抑制剂治疗更敏感［4］。而S-H亚型富集缺氧相关通路，可能更适合针对缺氧微环境的治疗策略。此外，CAF亚型（如iCAF和myCAF）的识别也为肿瘤微环境靶向治疗提供了新方向［4］。未来，结合多组学数据（基因组、转录组、蛋白质组等）构建更精细的分类体系，将进一步提升个体化治疗的精准度。

3.1.4  推动新药研发与临床试验设计  分子分型为新药研发提供了重要的生物学依据和靶点方向。通过对不同亚型的深入分析，可识别出驱动肿瘤发展的关键基因和通路，为靶向药的研制奠定基础。在临床试验设计中，基于分子分型进行患者分层，能够更精准地评估药物在特定亚型人群中的疗效，提高试验的成功率和效率。例如，针对S-I亚型患者开展的免疫治疗试验，或针对S-H亚型患者开展的抗缺氧疗法试验，可能更具临床意义。

3.2  分子标志物在子宫颈浸润癌诊治中的应用  分子标志物在子宫颈浸润癌诊治中具有重要的临床意义，其应用价值贯穿疾病诊断、预后评估和治疗指导的全过程。通过检测特定分子标志物的表达水平，可以为临床提供客观、精准的生物学信息，弥补传统临床病理指标的不足，实现子宫颈浸润癌的精准诊治。

3.2.1  在诊断方面  分子标志物如p16、Ki-67和E-cadherin等能够提高子宫颈上皮内瘤变和浸润癌的诊断准确率。与传统形态学检查相比，分子标志物检测能够提供更客观的诊断依据，减少主观判断差异，提高诊断一致性。此外，分子标志物还有助于区分反应性增生与真正癌前病变，减少漏诊和误诊。

3.2.2  在预后评估方面  分子标志物如PD-L1、TCGA分子亚群等能够提供比传统临床病理指标更精准的预后信息。通过整合分子标志物与FIGO分期、淋巴结转移等传统指标，可以构建更准确的预后预测模型，为临床制定个体化治疗方案提供依据。特别是对于相同临床分期的患者，分子标志物检测能够进一步区分不同预后风险的亚组，指导治疗强度的选择。

3.2.3  在治疗指导方面  分子标志物如PD-L1、ERBB3、BCAR4等能够预测患者对免疫治疗、靶向治疗等不同治疗方案的响应，实现个体化精准治疗［5-7］。通过检测这些分子标志物的表达水平，可以为患者选择最合适的治疗方案，提高治疗效果，减少不必要的毒副反应。特别是对于晚期或复发转移性子宫颈浸润癌患者，分子标志物指导的个体化治疗具有重要的临床价值。

4  子宫颈癌手术治疗的个体化 

子宫颈癌的个体化治疗范围比较大，本段只讨论手术治疗个体化方面的几个问题。

4.1   子宫颈癌手术中切除范围的个体化   传统上，外科医生通常采用距肿瘤边缘3~5 cm的固定距离作为切除标准，以确保切缘阴性。然而，随着医疗技术的进步，这种“一刀切”的方法已经被更精准的技术所改进和突破。不同类型的肿瘤具有不同的生物学特性，其侵袭方式、转移风险和复发模式各不相同，因此需要不同的切缘标准。例如，乳腺癌保乳手术的切缘标准已经从传统的1~2 cm发展到现在的“no ink on tumor”原则，甚至有研究建议至少保留1mm的切缘距离［8］；而直肠癌手术的切缘标准则根据肿瘤位置的不同而有所差异，中高位直肠癌需要5cm的远切缘，而低位直肠癌则可缩短至1~2 cm［9］。另外肿瘤的分期和分级也是影响切缘标准的重要因素。早期、高分化的肿瘤由于侵袭性较低，可以适当缩小切缘距离；而晚期、低分化或未分化的肿瘤由于侵袭性强，需要更大的切缘距离以确保彻底切除。例如，对于肝癌，传统标准要求切缘距肿瘤边界大于1 cm，但对于经转化治疗后手术的肝癌，研究表明安全切缘阈值可降低至0.1 cm［10］。这一发现表明，切缘标准不是一成不变的，而是需要根据肿瘤的具体情况进行调整。

具体到子宫颈癌，目前没有关于肿瘤切缘距离方面的研究。遵照FIGO分期确定术式，进而确定手术范围，还是参照乳腺癌等切除标准进行详细的临床研究，是需要解决的实际问题。虽然对于早期的子宫颈癌需要保留生育功能的患者，我们尝试更小的手术范围，例如：对于ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）患者，有生育需求者可行子宫颈锥切术，要求切缘阴性（至少1 mm阴性距离），切除深度至少10 mm；ⅠA2期患者有生育需求者可行子宫颈锥切术+盆腔淋巴结切除或前哨淋巴结（SLN）显影，若切缘阴性、淋巴结无转移可保留子宫。这种基于循证医学证据的治疗策略优化，避免了过度治疗，减少了手术并发症，提高了患者生活质量。但是对于无生育要求的子宫颈癌患者，我们还是统一地实施不同类型的子宫切除术，没有考虑保留子宫的想法，实际上我们实施的是双标，在切除子宫颈癌变时我们同时切除了无辜的宫体。我们设想以后子宫颈癌宫旁组织切除的范围是否也应该像乳腺癌等肿瘤一样根据肿瘤浸润的边缘切除适当的正常组织，而不是“一刀切”的模式。这里需要我们解决2个关键问题，一是术前或者术中确定肿瘤浸润的范围，二是研究出安全的切除范围，是距离肿瘤边缘1 cm、2 cm、3 cm，还是目前的标准。因此我们需要根据肿瘤浸润的边缘界定切除安全边缘距离这一课题的深入研究。

4.2  子宫颈癌癌灶边界的界定  子宫颈癌手术治疗已从传统的标准化手术模式转向基于肿瘤负荷与解剖风险的个体化精准外科体系（如保留生育功能手术、神经保留或缩小手术范围），而这一转变的核心前提在于术前对癌灶边界的精确测绘。仅凭医生的妇科检查以及术中的肉眼观察往往难以客观量化肿瘤的微观浸润深度，容易受到炎症或解剖变异的干扰。因此，影像学对癌灶边界的界定不再局限于单纯的分期诊断，而是成为制定手术“导航图”的关键：它需在术前明确回答肿瘤的三维空间位置、精确体积以及肿瘤病灶与子宫颈间质、阴道穹隆及宫旁组织的邻接关系。这种影像解剖学边界的精准化，直接决定了手术切除范围的设定，从而在确保肿瘤学安全性的同时，避免过度治疗带来的不必要创伤，最大程度改善患者的术后生活质量。

盆腔磁共振成像（MRI）作为子宫颈癌术前评估的基石，其核心价值在于从多维度界定肿瘤的“生物学边界”与“解剖学边界”［11-12］。技术层面，应以高分辨率T2WI显示的低信号间质环为基准，联合DWI/ADC及动态增强序列，精准剔除炎症与活检干扰，锁定肿瘤的真实浸润实质［13］。临床决策层面，重点在于识别改变治疗路径的“红线征象”：若影像提示宫旁受累（间质环中断，肿瘤呈毛刺或结节状侵入宫旁脂肪间隙），或见阴道下1/3、盆壁及空腔器官受侵，通常即认为根治性手术不再适宜，应优先考虑以同步放化疗为主的非手术根治策略。在淋巴结评估方面，尽管计算机断层扫描（CT）常用于全身广泛筛查，但其单纯依赖形态学（大小）的标准易漏诊早期转移；相比之下，结合DWI的功能MRI或基于代谢显像的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（FDG-PET-CT）具有更高的诊断效能，是界定淋巴“代谢边界”的更优选择［14］。然而，即便是最佳影像手段仍难以完全排除微转移，最终需与前哨淋巴结病理评估互为补充，从而将影像上的“可视边界”转化为指导切除范围与放化疗选择的“决策边界”。

4.3  术中实时化导航  术中实时导航是子宫颈癌精准手术的重要组成部分。它能在手术过程中为医生提供即时的、动态的图像引导，有助于实现更精准、更安全的手术操作。随着影像学、光学及计算机技术的不断融合，实时导航已经从传统的“静态引导”演进为“实时可视化手术”，显著提高了手术的精准度与安全性。目前，实时导航技术主要包括：虚拟/增强现实导航、色素导航、电磁导航、放射性核素导航、荧光导航、光声成像、光谱成像、切伦科夫发光成像、激光散斑对比成像，以及共聚焦激光显微内镜［15］。本段重点介绍虚拟/增强现实导航。

4.3.1  虚拟现实（VR）/增强现实（AR）导航  VR技术通过计算机生成高度仿真的三维环境，能够为用户营造沉浸式的多感官体验，涵盖视觉、听觉乃至触觉等多个维度。在其基础上发展起来的AR技术，则借助图像识别、虚实融合与人机交互等手段，将虚拟信息叠加至真实场景之中，从而实现对现实世界的交互式增强。这些技术特性使得VR/AR成为导航手术的理想辅助工具。它们通过创建可与真实解剖结构精准叠加的虚拟影像，为手术提供关键的动态导航信息，目前已在妇产科、神经外科、骨科、肝胆外科等多个领域展现出重要的临床价值。本研究团队应用该技术在子宫颈癌等手术中的应用开展了有益的探索。

4.3.2  术中实时导航对子宫颈癌手术个体化的贡献  （1）精准淋巴结评估：通过荧光或核素实时导航，可实现前哨淋巴结的精准活检，避免不必要的系统切除，降低淋巴水肿等长期并发症。（2）肿瘤边界实时界定：利用近红外荧光成像，术中可实时区分肿瘤与正常组织，实现病灶的精准切除。（3）重要结构保护：实时成像可连续显示输尿管、血管等关键解剖结构的位置与走行，减少术中误伤风险。（4）手术决策实时优化：根据术中导航获取的淋巴结冰冻病理或肿瘤边界信息，可即时调整手术方案（如是否进行盆腔淋巴结切除、确定宫旁切除范围等），实现真正意义上的手术个体化。

5  子宫颈癌治疗后随访的个体化

早期子宫颈癌的预后良好，整体5年生存率约70%~90%，但复发率仍有8%~26%；晚期子宫颈癌患者复发率可达49%。复发患者的5年生存率仅为16.5%，严重影响患者的预后。随访的主要目标是尽早识别复发，尽早干预以改善预后。然而，迄今为止尚无针对子宫颈癌患者最佳随访策略的前瞻性随机对照试验（RCT）研究。目前公认的随访方案主要来源于专家共识和文献综述。FIGO提供的标准化随访方案虽然具有普适性强、临床易推广的优势，可保障基本的随访质量。但未考虑到个体复发风险的差异，易导致低危患者过度检查、高危患者随访不足。

针对这一问题，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南参考了美国妇科肿瘤学会（SGO）关于子宫颈癌治疗后随访的新建议，提出随访方案应结合患者的复发风险和个人情况进行调整。例如高危患者随访的频率（如前2年每3个月1次）应该比低危患者（如每6个月1次）更高。但指南中关于“高危患者”的定义仅局限在FIGO晚期或预后较差的组织学类型患者中。据此标准对患者带来进行的风险分层明显不够精确和全面：一方面会导致低危患者占用大量医疗资源，接受不必要的检查，给患者带来心理上和经济上的负担；另一方面可能使部分高风险患者因随访间隔过长，错过早期干预的最佳时机。那么是否可以综合考虑患者的具体情况，精准识别高危患者并对其精准分层，从而准确地预测患者术后复发时间，为患者制定高效、精准的个体化随访计划，从而做到及时发现，及时干预，进而改善患者预后？

因此，为了解决上述问题，本团队基于中国子宫颈癌临床诊疗大数据库，纳入2004—2018年在47家医疗单位中接受手术治疗的子宫颈癌病例共14 942例（训练集11 065例、验证集3877例）。首先在训练集筛选出与术后复发相关的临床病理变量，包括FIGO分期、组织学类型、LVSI、间质浸润深度、宫旁浸润、切缘状态、淋巴结转移、手术途径及术后辅助治疗是否规范，并以1年、3年和5年无复发生存期（RFS）为预测终点，构建子宫颈癌术后复发预测模型［16］。临床应用时，只需将患者的具体情况对应到图中各变量刻度线，计算总分，即可获得该患者特定的复发风险概率或风险评分。该模型可以对不同风险的患者进行精确分层：低危组患者复发风险较低，可适当延长随访间隔，避免浪费医疗资源，降低患者的经济压力；而高危组需要接受更密集的随访。此外，本研究动态列线图可提示患者术后复发时间，可协助医生和患者在模型提示的复发高危时间段加强随访频率，并常规增加盆腔MRI或PET-CT检查；同时直观的预测结果可提升患者治疗与随访依从性。

目前国际上已有多项子宫颈癌复发预测相关研究。例如，Manzour等［17］基于SUCCOR研究数据库构建的风险预测指数模型，可有效识别ⅠB1期子宫颈癌患者的高复发风险，为治疗决策和随访方案制定提供补充依据。但该模型仅适用于ⅠB1期特定人群，对其他分期患者预测效能有限。Cibula等［18］纳入了肿瘤直径、组织类型、组织学分级、盆腔淋巴结阳性个数和LVSI等指标，建立早期子宫颈癌患者复发风险模型。基于NCCN指南随访原则，由经验丰富的妇科肿瘤医生根据患者随访中的复查结果、个人需求以及复发风险预测模型结果综合评估，制定个体化的随访策略，实现子宫颈癌患者的随访规范化、个体化，达到改善子宫颈癌患者长期预后的目的。

综上所述，在规范化诊治框架内深化个体化诊疗，是子宫颈癌精准医疗的核心方向。分子分型、影像导航与预测模型等新技术的融合应用，为实现子宫颈癌从筛查到随访的全周期个体化管理提供了坚实基石［19-22］。展望未来，这一融合模式将持续推动诊疗模式革新，为全面提升子宫颈癌防治水平开辟广阔前景。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  陈春林：论文撰写；毛东瑞，陈晓林，刘燕：提供文献资料

参考文献略

来源：陈春林，毛东瑞，陈晓林，等.子宫颈癌诊治规范化中的个体化［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(1)：19-24.

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