作者：赵赫，
ｐ５３异常型
１ 子宫内膜癌免疫微环境的细胞构成
子宫内膜癌免疫微环境中的免疫细胞主要包括Ｔ淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（ｔｕｍｏｒ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，ＴＡＭ）、树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ，ＤＣ）、髓源性抑制细胞（ｍｙｅｌｏｉｄ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ，ＭＤＳＣ）、自然杀伤细胞（ｎａｔ⁃ｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ，ＮＫ）、中性粒细胞等。不同类型免疫细胞之间的相互作用决定了抗肿瘤免疫的效果，各细胞间相互作用见图１。
１．１ Ｔ淋巴细胞 Ｔ淋巴细胞中主要为ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＤ８＋ＣＴＬ）和调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ，Ｔｒｅｇ）参与肿瘤的免疫应答。在ＰＯＬＥ突变型（ＰＯＬＥｍｕｔ）和错配修复缺陷型（ＭＭＲｄ）ＥＣ中ＣＤ８＋Ｔ细胞浸润增多［４］。该亚型肿瘤具有较高的肿瘤突变负荷、导致生成较多新生抗原，进而促进了Ｔ细胞浸润和活化，具有较好的免疫治疗反应，也说明了肿瘤浸润免疫细胞的丰度是ＥＣ无瘤生存期的独立预后因素［５］。更有研究证实，ＣＤ８＋ＣＴＬ共刺激分子ＣＤ２８的表达降低与ＥＣ中的高风险临床特征相关，肿瘤浸润性ＣＤ８＋ＣＤ２８＋ＰＤ１⁃Ｔ细胞可作为复发的关键独立预后标志物［６］。但在ｐ５３ａｂｎ型ＥＣ中，由于免疫检查点分子ＰＤ⁃Ｌ１的表达抑制了ＣＤ８＋ＣＴＬ的功能，导致免疫反应的减弱与免疫逃逸能力的增强，故该亚型往往呈较低ＣＤ８＋ＣＴＬ浸润的“冷肿瘤”免疫亚型［７］。
调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴ，Ｔｒｅｇ）是一特化的ＣＤ４＋Ｔ细胞亚群，在维持免疫稳态中发挥关键作用。而在ＥＣ中，Ｔｒｅｇ则导致免疫逃逸和生存率降低［８］：Ｋｏｌｂｅｎ等发现，较ＥＣ而言，良性病变子宫内膜组织中几乎不存在Ｔｒｅｇｓ，同时将ＥＣ细胞与ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｄｉｍＴｒｅｇ共培养后观察到肿瘤细胞的侵袭、迁移和活力增强，表明Ｔｒｅｇ水平的增加促进肿瘤生长，并与分级升高和生存率降低相关。Ｗｉｌｌｖｏｎｓｅｄｅｒ等［９］发现，在ｐ５３ａｂｎＥＣ中，Ｔｒｅｇ是总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）、疾病特异性生存期（ｄｉｓｅａｓｅｓｐｅｃｉｆｉｃｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＳＳ）和无病生存期（ｄｉｓｅａｓｅ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）的独立不良预后因子。转录因子Ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘ蛋白Ｐ３（ＦｏｘＰ３）是Ｔｒｅｇ的发育、功能和稳定性最特异的标记物。ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇｓ通过分泌细胞因子抑制抗肿瘤免疫，阻止ＣＴＬ的成熟，并诱导巨噬细胞表达免疫抑制分子。而Ｓｕｔｏ等［１０］研究发现，间质细胞中高密度浸润的ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋ＣＤ４５ＲＡ－细胞与更好ＯＳ显著相关，分析可能由于这些Ｔｒｅｇ标志物的表达反映的是肿瘤基质中对抗肿瘤免疫的反应，尤其是在突变负荷高的情况下，抗肿瘤免疫激活增强，Ｔｒｅｇ的存在可能代表一种调节性免疫状态而非免疫逃逸。更深一步的研究表明，Ｔｒｅｇ具有异质性，ＭｉｒａｋｉＦｅｒｉｚ等［１１］根据特定基因的表达情况，将胰腺导管腺癌患者的Ｔｒｅｇ细胞分为天然Ｔｒｅｇｓ（ｎＴｒｅｇ）和诱导型Ｔｒｅｇｓ（ｉＴｒｅｇ），发现肿瘤中ｉＴｒｅｇ数量高于健康组织，而ｎＴｒｅｇ则相反；同样，Ｘｕ等［１２］通过关键基因的富集分析将Ｔｒｅｇ细胞分为Ｔｒｅｇ１（与较好的预后相关）和Ｔｒｅｇ２（与较差的预后相关）两类，发现Ｔｒｅｇ细胞双重作用的关键途径－－ＨＩＦ⁃１信号通路，揭示了Ｔｒｅｇ细胞在ＴＩＭＥ中的双重意义，这一认知有利于理解Ｔｒｅｇ细胞的功能和靶向治疗的局限性。
１．２ 肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭ） 肿瘤相关巨噬细胞（ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，ＴＡＭ）是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，具有高度的异质性，根据刺激物不同主要分为具有抗肿瘤功能的促炎Ｍ１型巨噬细胞和促肿瘤功能的抗炎Ｍ２型巨噬细胞。在肿瘤发展过程中，多种细胞因子、补体成分和
组分通过趋化机制将单核细胞招募至肿瘤局部并进一步诱导其极化为ＴＡＭｓ，不同的信号刺激呈现出不同的极化状态，表现出抗肿瘤或促肿瘤的功能。ＥＣ的ＴＩＭＥ中多种因素促使ＴＡＭ向促肿瘤状态极化，同时使其抗肿瘤能力被抑制［１３］。已有研究表明，ｐ５３ａｂｎ肿瘤实质和间质中ＰＤ⁃Ｌ１＋ＣＤ６８＋巨噬细胞浸润程度高于其他亚型，表明ｐ５３ａｂｎ亚型中存在免疫抑制微环境［１４］。在一项ＴＰ５３／ＣＤＨ１双敲除模型研究中发现二者缺失可激活ＮＦ⁃κＢ信号通路下游因子的表达，诱导ＴＡＭ向Ｍ２型极化，刺激其分泌趋化因子、细胞因子和慢性炎症相关酶，推动肿瘤微环境的建立［１５］。
１．３ 树突状细胞（ＤＣ） 树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ，ＤＣ）是抗原提呈功能最强的专职抗原提呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎ⁃ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌ，ＡＰＣ），在未成熟阶段发挥强大的液相内吞作用，已摄取抗原的成熟ＤＣ通过激活ＣＤ４＋辅助Ｔ细胞和ＣＤ８＋ＣＴＬ完成免疫反应，从而成为先天性免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁，具有重要的抗肿瘤作用。有研究证实，肿瘤通过分泌ＩＬ⁃１０、ＴＧＦ⁃β等可溶性因子干扰ＤＣ分化、破坏ＤＣ正常功能、抑制其激活免疫反应的能力。Ｋｏｅｎｅｍａｎ团队尝试在转移性ＥＣ患者中使用天然树突状细胞（ｎＤＣ）疫苗联合卡铂／紫杉醇治疗，证实了该方案的可行性和安全性，为ＥＣ的免疫治疗提供了新思路［１６］。
１．４ 髓源性抑制细胞（ｍｙｅｌｏｉｄ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ，ＭＤ⁃ＳＣ） ＭＤＳＣ是一类异质性的未成熟髓系细胞（ｉｍｍａｔｕｒｅｍｙ⁃ｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓ，ＩＭＣｓ），在抑制抗肿瘤免疫中发挥核心作用。单核细胞样ＭＤＳＣ（Ｍ⁃ＭＤＳＣ）是其三种亚型中最主要的类型，具有强抑制性。来自肿瘤或间质细胞的因子如巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，Ｍ⁃ＣＳＦ）、
在肿瘤进展过程中Ｍ⁃ＣＳＦ、Ｇ⁃ＣＳＦ等导致末端ＩＭＣｓ分化障碍从而分化成ＭＤＳＣ，ＭＤＳＣ通过表达Ａｒｇ⁃１和ＩＤＯ来抑制免疫反应，同时诱导Ｔｒｅｇ扩增；Ｔｒｅｇ一方面抑制效应性免疫细胞（如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞），一方面通过分泌ＩＬ⁃１０干扰ＤＣ分化，另一方面促使Ｍ２型巨噬细胞极化，表达Ａｒｇ⁃１、ＩＬ⁃１０、ＴＧＦ⁃β来清除效应细胞；ＤＣ通过分泌ＩＬ⁃１０、ＴＧＦ⁃β和其他趋化因子介导Ｔ细胞抑制；巨噬细胞释放细胞因子招募Ｔｒｅｇ，抑制效应细胞的活化，从而建立起一个免疫抑制性的肿瘤微环境。
２ 免疫评分系统
尽管ｐ５３ａｂｎ亚型在分子分型中已有明确界定，但因其ＴＩＭＥ的高度异质性使免疫治疗策略的制定存在挑战。传统的分子分型难以揭示肿瘤组织中免疫浸润的深层次差异，因而有必要引入免疫评分系统以量化和解析ｐ５３ａｂｎ肿瘤的免疫图谱。
２．１ 基于组织病理学的免疫评分 经典的“以ＣＤ３＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞浸润密度作为评分依据”的Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ免疫评分最早由Ｇａｌｏｎ团队在２００６年提出，而后在２０１４年通过对肿瘤中心和侵袭边缘的淋巴细胞亚群（ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＧＺＭＢ＋Ｔ细胞）的数量、密度、浸润特点进行量化评估而建立，评分范围从Ｉ０到Ｉ４共计５个等级，分别对应从两个区域中两种细胞类型低密度到两个区域中两种细胞类型高密度［２１］。后该团队又提出“冷肿瘤”和“热肿瘤”的概念，分别对应于Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ的低分（Ｉ０）和高分（Ｉ４）。此外，Ｃａｍｕｓ等［２２］进一步定义了Ｔ细胞聚集于肿瘤浸润边缘但无法进入肿瘤内部的“排除型肿瘤”和肿瘤组织中免疫细胞浸润水平极低、局部免疫环境具有强烈的免疫抑制特性的“免疫抑制型肿瘤”。Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ在预测多种肿瘤患者预后和治疗效果、指导治疗方案中得到了广泛的应用。前文已提到ｐ５３ａｂｎ中ＣＤ８＋Ｔ细胞浸润偏低、效应功能受抑制，呈现“冷肿瘤”特点，低Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ与复发、预后差相关，这与ｐ５３ａｂｎ的临床结局相一致。
２．２ 基于转录组数据的免疫评分 ＥＳＴＩＭＡＴＥ（ＥｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆＳｔｒｏｍａｌａｎｄＩｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｉｎＭａｌｉｇｎａｎｔＴｕｍｏｕｒｓｕｓｉｎｇＥｘｐｒｅｓ⁃ ｓｉｏｎｄａｔａ）算法在２０１３年被ＫｏｓｕｋｅＹｏｓｈｉｈａｒａ等提出，通过单样本基因集富集分析（ｓｓＧＳＥＡ）计算基质评分和免疫评分，以预测恶性肿瘤组织中的基质和免疫细胞含量，从而推断肿瘤细胞比例，即肿瘤纯度［２３］。一项基于ＴＣＧＡ的转录组学分析显示，ｐ５３ａｂｎ子宫内膜癌的免疫评分、基质评分及ＥＳＴＩ⁃ＭＡＴＥ总分均显著低于ＭＭＲｄ和ＰＯＬＥｍｕｔ型，提示其免疫浸润不足、肿瘤纯度较高，这一结果与ｐ５３ａｂｎ型临床预后不良相一致［２４］。另一同类的研究亦通过聚类分析等方法比较了４种亚型的免疫相关基因之间ＥＳＴＩＭＡＴＥ评分差异，进一步阐释了４个关键基因ＧＺＭＫ、ＩＬ７、ＧＩＭＡＰ和ＵＢＤ有望作为与免疫水平相关的子宫内膜癌生物标志物的可能性［２５］。其他较为成熟的免疫评分系统见表１［２６－３１］。
２．３ 预测ＥＣ预后的免疫评分系统 近年来聚焦于ＥＣ预后的免疫评分方法不断兴起。Ｚｈｅｎｇ等［３２］提取了ＴＣＧＡ中１３５６个肿瘤免疫相关基因的表达谱，开发了一个基于肿瘤微环境的七基因预后分层系统，用于预测高风险子宫内膜癌患者的预后和免疫治疗疗效。Ｚｈｕ等［３３］对５３９例ＥＣ样本分析后基于４个与ＩＣＩｓ相关的基因构建了１个预后模型，结果提示低风险评分的肿瘤组织表现出丰富的免疫效应细胞浸润，并被归类为免疫激活型表型。Ｚｈａｎｇ等［３４］研究发现，ＥＣ患者中具有较高新型免疫风险评分者，其免疫细胞浸润水平较低、基因突变更少，且多种免疫检查点的表达水平也更低。此外，Ｍａｌｔｓｅｖａ等［３５］发现在ｐＭＭＲ型ＥＣ患者的ＴＩＭＥ中ＣＤ２０＋Ｂ淋巴细胞的百分比和ＣＤ８－ＣＤ２０淋巴细胞的比例都表明对免疫靶向治疗有反应，并预测了有利的ＯＳ。
３ ｐ５３突变对ＴＩＭＥ的影响及免疫治疗探索
３．１ ｐ５３ｍｕｔ对ＴＩＭＥ的影响 ＴＰ５３是人体重要的抑癌基因，其编码的ｐ５３蛋白在维持基因组稳定性中起关键作用。ＴＰ５３突变（ｍｕｔａｔｉｏｎｐ５３，ｐ５３ｍｕｔ）导致的基因组不稳定性可使ｐ５３肿瘤抑制功能缺失；同时，ｐ５３ｍｕｔ与野生型ｐ５３结合形成混合四聚体显著抑制ｐ５３功能从而发挥肿瘤抑制的显性负作用；ｐ５３ｍｕｔ通过影响调控上皮⁃间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）的转录因子，增强肿瘤的转移能力、还可以通过帮助恶性细胞激活糖酵解、促进脂质合成和核苷酸合成，实现代谢重编程，以适应生长因子和营养物质可用性变化、ｐ５３ｍｕｔ还可通过增强与促进肿瘤生长有关的ＮＦ⁃κＢ、Ｅ２Ｆ１、ＥＴＳ１／ＥＴＳ２和ＹＡＰ１等转录因子的活性来促进肿瘤生长［３６］。
另一方面，ｐ５３ｍｕｔ通过调控肿瘤细胞分泌谱间接影响ＴＩＭＥ。ｐ５３通过调节细胞因子的释放并促进巨噬细胞向Ｍ１表型极化，从而抑制肿瘤发展，而缺乏ｐ５３的巨噬细胞则趋向Ｍ２极化，促进癌细胞的增殖［３７］。ＮＦ⁃κＢ是增加炎症相关恶性肿瘤的抗凋亡因子，其可抑制ｐ５３转录活性从而抑制ｐ５３正常功能。ｐ５３发生突变后，ｐ５３ｍｕｔ可增强ＮＦ⁃κＢ对细胞因子促炎因子ＴＮＦ⁃α的转录活性，从而进一步增强炎症反应，同时ＴＮＦ⁃α导致ＮＦ⁃κＢ再激活，从而形成ｐ５３ｍｕｔ引起的肿瘤正反馈机制，改变ＴＩＭＥ并促进肿瘤发展［３８］。此外ｐ５３ｍｕｔ可影响Ｔ细胞的募集与活性，使癌细胞实现免疫逃逸［７］；ｐ５３可增强抗ＰＤ⁃１单克隆抗体的抗肿瘤活性，而ｐ５３ｍｕｔ则增强ＰＤ⁃Ｌ１表达，从而帮助肿瘤细胞迁移至更有利于肿瘤生长的免疫微环境中［３９］。
３．２ Ｐ５３ａｂｎＥＣ的免疫治疗 美国国立综合癌症网络（Ｎａ⁃ｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）发布的《２０２５ＮＣＣＮ
ｐ５３ｍｕｔ在ＥＣ中通过直接和间接机制促进免疫逃逸，其导致的免疫抑制性ＴＩＭＥ为治疗提供了新的干预机会。基于ｐ５３ｍｕｔ导致的Ｍ２型ＴＡＭｓ极化，靶向ＴＡＭｓ的疗法如ＣＳＦ⁃１Ｒ抑制剂（培昔达替尼，ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ）可减少Ｍ２型ＴＡＭｓ极化，重塑ＴＩＭＥ，恢复Ｔ细胞介导的抗肿瘤效应。一项纳入了５４例包含卵巢肿瘤在内的３种恶性肿瘤晚期患者的研究，探索了联合ＣＳＦ⁃１Ｒ抑制剂Ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ与紫杉醇方案的安全性、耐受性和初步疗效，证实了该方案可能通过抑制ＴＡＭｓ发挥作用［４１］。
ｐ５３ａｂｎＥＣ作为“免疫冷”肿瘤，对免疫治疗效果不佳。研究表明，免疫原性细胞死亡（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ＩＣＤ）诱导剂可帮助增加ｐ５３ａｂｎＥＣ对ＩＣＩｓ的响应。ＩＣＤ是特殊形式的调控性细胞死亡，它可以清除肿瘤细胞，激活Ｔ细胞和ＤＣ发挥抗肿瘤免疫效应，是一种新兴的免疫治疗策略。通常，多种化疗药物（如蒽环类药物和奥沙利铂）不仅可以诱导细胞凋亡，还能促使死亡细胞表达或释放损伤相关分子模式（ＤＡＭＰｓ），从而刺激对肿瘤的免疫应答，使肿瘤细胞从非免疫原性转化为免疫原性，这对于抗肿瘤治疗具有深远意义，特别是在ｐ５３ａｂｎ背景下可能更具优势，因基因修复缺陷的肿瘤对ＤＮＡ损伤更敏感，从而更易触发ＩＣＤ［４２］。
值得注意的是，ＲＵＢＹ研究［４３］评价了多塔利单抗联合化疗在晚期或复发性ＥＣ患者中的疗效。结果表明，与单纯化疗相比，联合方案显著改善了患者ＰＦＳ，亚组分析显示，虽然ＭＭＲｄ／ＭＳＩ⁃Ｈ患者获益最为显著，但部分ｐ５３ａｂｎ患者同样获得明显疗效提升。因此，尽管ｐ５３ａｂｎＥＣ传统上被认为是免疫治疗的“难治型”群体，但临床试验证据提示其在特定治疗组合（尤其是化疗联合ＩＣＩｓ）下仍可显著获益。
此外，直接逆转ｐ５３ｍｕｔ，即治疗性地重新激活和修复ｐ５３亦成为一个重要目标。如ＡＰＲ⁃２４６，其在细胞内被代谢为亚甲基喹啉啶酮（ＭＱ），ＭＱ可与ｐ５３ｍｕｔ核心结构域中的半胱氨酸残基上的硫醇基团发生共价反应，从而恢复野生型ｐ５３的构象和特异性ＤＮＡ结合能力，ＭＱ还可逆性地与
参考文献略。
来源：赵赫,王志启.p53异常型子宫内膜癌免疫微环境的研究进展[J].现代妇产科进展,2026,35(01):62-66.
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