作者：孙俏俏，龙　伟等，南京医科大学附属妇产医院

子痫前期（Ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ，ＰＥ）是一种以妊娠２０周后新发高血压为主要表现的复杂临床综合征，并伴有一定的尿蛋白水平升高或器官、系统受累，全球发病率约２％～８％［１］。ＰＥ严重威胁母婴健康，研究证实ＰＥ不仅显著增加母体远期心血管疾病及急性事件风险，其子代亦呈现心血管代谢异常易感性升高的跨代效应［２］。ＰＥ作为典型的胎盘源性疾病，其发病机制涉及子宫螺旋动脉重塑障碍、母胎界面炎症失衡及血管内皮损伤等多重环节［１］。然而，ＰＥ临床管理仍以终止妊娠为主，尚缺乏针对病因的治疗策略。

近年研究揭示，肠道菌群稳态在妊娠生理调节中发挥关键作用，ＰＥ患者存在显著的肠道菌群生态失调。相较于健康孕妇，ＰＥ患者肠道菌群多样性显著降低，且伴随特征性代谢物水平异常，包括短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＳＣ⁃ＦＡｓ）产生减少、氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅＮ⁃ｏｘｉｄｅ，ＴＭＡＯ）及脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ＬＰＳ）水平升高等［３］。这些紊乱的菌群代谢产物可通过破坏肠黏膜屏障完整性，诱导肠道通透性增加，促使内毒素易位并触发母体系统性炎症级联反应，进而加剧血管内皮功能障碍及胎盘缺血缺氧。值得注意的是，尽管肠道菌群与ＰＥ的关联性已被证实，但关于肠道细菌是否直接经血行定植于胎盘仍存争议，当前学界普遍支持“肠⁃胎盘代谢轴”假说，即菌群衍生物而非活菌通过代谢⁃免疫⁃血管交互网络参与ＰＥ病理进程［２］。本综述系统整合现有研究证据，基于肠⁃胎盘轴探讨肠道菌群和ＰＥ的研究进展，旨在为ＰＥ防治提供理论依据和新思路。

１　肠⁃胎盘轴的重要作用

肠道菌群是指定植于宿主胃肠道的复杂微生物群落，经长期进化，其与宿主形成了动态互作网络，在维持宿主代谢⁃免疫稳态中发挥核心作用。具体而言，肠道菌群通过参与营养物质代谢，合成具有生物活性的次级代谢产物调控肠黏膜免疫系统，在维持能量稳态、增强肠屏障功能及抑制病原体定植等方面扮演关键角色［４］。进一步研究表明，肠道菌群可通过“肠⁃器官轴”机制实现对远端器官功能的调控。例如，经肠⁃肝轴参与非酒精性脂肪肝的病理进程，经肠⁃肾轴影响慢性肾病进展，以及通过肠⁃脑轴影响神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的发展［５］。

近年研究证实，胎盘在正常生理状态下并非无菌环境，其内可能存在特定的微生物群落，且这些微生物的存在状态与妊娠结局密切相关。胎盘微生物潜在来源包括母体口腔或肠道微生物经血行播散，或下生殖道微生物逆行迁移［６］。

基于此背景，“肠道⁃胎盘轴”假说被提出，旨在探讨肠道菌群与胎盘微环境之间的相互作用［７］。支持性证据来自动物研究：妊娠期小鼠口服特定肠球菌后，可在其胎盘、羊水等部位检测到同源菌株，提示肠道菌群存在向胎盘组织易位的可能性［８］。肠道⁃胎盘轴的作用机制可能涉及两方面：一方面，肠道菌群衍生的有益代谢产物（如ＳＣＦＡｓ）可进入体循环并转运至胎盘，通过激活胎盘滋养细胞上的Ｇ蛋白偶联受体，促进滋养细胞侵袭及血管生成，对维持正常胎盘功能具有积极作用；另一方面，肠道菌群失调可导致ＬＰＳ、ＴＭＡＯ等促炎因子水平异常升高。这些因子可能通过破坏胎盘血管内皮屏障、激活胎盘组织中的ＮＬＲＰ４等途径，进而导致ＰＥ、胎儿生长受限等妊娠并发症［９］。何胜悦等［１０］研究进一步表明，ＰＥ孕妇体内观察到的肠道菌群向胎盘易位的现象，可能与ＭＡＰＫ信号通路的异常激活有关，进一步验证了肠⁃胎盘轴的存在。

２　健康孕妇肠道菌群的特点

妊娠期女性肠道微生物群呈现动态演替特征，其群落结构与功能随妊娠进程发生适应性重构以满足母胎生理需求。纵向研究表明，妊娠早期（孕１４周）肠道菌群组成与非妊娠状态相似，而妊娠晚期（孕３４周）呈现显著生态位重构：α多样性（群落内多样性）降低伴随β多样性（群落间异质性）升高，具体表现为产丁酸盐的梭菌属丰度下降，而促炎性肠杆菌科显著增殖［１１］。机制层面，丁酸盐作为肠上皮细胞关键能量底物，可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ途径增强肠道屏障功能并抑制炎症反应；反之，肠杆菌科通过释放ＬＰＳ及促炎因子（如ＴＮＦ⁃α、ＩＬ⁃１β）激活ＴＬＲ４／ＮＦ⁃κＢ信号通路，诱导系统性低度炎症［１１］。值得注意的是，移植孕晚期菌群的小鼠模型重现了宿主代谢表型改变，表现为体重异常增长及炎症水平升高，提示菌群失调与妊娠并发症的潜在关联。

随着妊娠进程的推进，肠道菌群动态变化。Ｗａｎｇ等［１２］发现，孕中期（孕２０～２４周）至孕晚期（孕３２～３４周）期间，变形菌门和软壁菌门相对丰度显著降低，进一步印证妊娠进程与菌群门水平结构重塑的时序关联。值得关注的是，除妊娠阶段外，激素波动对菌群调控作用显著。孕晚期孕酮水平升高可驱动奈瑟菌属、经黏液真杆菌属、科林斯菌属及双歧杆菌属的富集，同时抑制梭菌属与拟杆菌属增殖［１３］。动物实验证实，外源性孕酮干预可特异性上调双歧杆菌丰度并降低α多样性，而双歧杆菌通过调节Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ平衡及分泌吲哚衍生物，对维持妊娠免疫耐受具有重要作用。然而，部分研究报道妊娠期菌群结构相对稳定，仅观察到α多样性降低［１４］，这种异质性可能源于样本采集方法、地域饮食差异、宿主遗传背景及研究设计等因素。未来需开展多中心队列研究，结合宏基因组学、代谢组学及单细胞转录组技术，系统解析菌群动态变化的分子机制及其临床转化价值。

３　ＰＥ孕妇肠道菌群的特点

ＰＥ患者存在显著的肠道菌群失调，表现为微生物群落多样性改变及特定菌属丰度异常。Ｃｈｅｎ等［１５］通过１６ＳｒＲＮＡ基因测序对８５例健康孕妇和６７例ＰＥ孕妇的粪便样本分析发现，ＰＥ组肠道菌群α多样性显著降低，机会性致病菌（如梭杆菌属和韦荣氏球菌属）丰度升高，而具有肠道屏障保护和免疫调节功能的有益菌属（如粪球菌属和阿克曼氏菌属）显著减少。ＰＥ患者粪便微生物粪菌移植（ｆｅｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏ⁃ｔａｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＦＭＴ）至无菌小鼠可诱导典型ＰＥ表型，ＰＥ⁃ＦＭＴ小鼠中炎症相关蛋白（ＩＬ１β，Ｃｃｌ３，Ｃｘｃｌ１和ＶＥＧＦ）水平显著升高，结肠中具有屏障保护作用的紧密连接蛋白（ＺＯ⁃１、ｃｌａｕｄｉｎ⁃４和ｏｃｃｌｕｄｉｎ）水平显著降低，研究证实ＰＥ患者与肠道菌群生态失调存在因果关系［１５］。中国华东地区一项队列研究揭示ＰＥ患者肠道菌群呈现特征性代谢紊乱模式：放线菌门及双歧杆菌属丰度与血压、血脂呈显著负相关，而黏液真杆菌属和瘤胃球菌属丰度与肥胖及脂代谢异常正相关［１６］。功能分析显示，ＰＥ相关菌群改变涉及葡萄糖代谢、脂质代谢及氧化磷酸化等关键通路异常，提示肠道菌群失调可能通过代谢重编程参与ＰＥ病理进程［１６］。

针对ＰＥ发生的时间特异性，纵向研究显示肠道菌群变化具有妊娠阶段依赖性。Ｌｉｎ等［１７］发现，妊娠早期（孕１０～１４周）ＰＥ患者已出现β多样性显著改变，表现为厚壁菌门丰度升高和拟杆菌门丰度降低，其代谢功能异常主要集中于维生素Ｋ２、鞘脂及甘氨酸代谢通路。Ｗａｎｇ等［１２］研究则指出，妊娠中期菌群差异不显著，而妊娠晚期ＰＥ患者呈现α多样性降低，伴随厚壁菌门减少和拟杆菌门增加。Ｊｉｎ等［１８］通过分析１７８例孕晚期样本进一步验证了厚壁菌门／拟杆菌门比值变化特征，并发现阿克曼氏菌丰度与血压及尿蛋白水平呈显著负相关。

上述研究共同提示：ＰＥ相关肠道菌群标志物（如粪球菌属、阿克曼氏菌属）可能作为早期诊断指标；特定益生菌（如乳酸菌属）或可通过调节免疫稳态和代谢功能发挥防治作用。然而，不同妊娠阶段菌群特征的异质性提示需开展更多纵向队列研究，以明确菌群动态变化与ＰＥ发生发展的时序关联，同时需通过多组学整合分析阐明菌群⁃宿主互作的具体分子机制，为基于微生物组调控的ＰＥ精准干预提供理论依据。

４　ＰＥ孕妇肠道菌群代谢物的特点和病理调控机制

肠道菌群代谢物作为微生物⁃宿主相互作用的关键介质，通过代谢膳食成分或修饰宿主源性物质，生成ＳＣＦＡＳ、ＴＭＡＯ、ＬＰＳ等生物活性分子。这些代谢物介导肠⁃胎盘轴信号传导，在ＰＥ的发生发展中具有重要作用［３］。近年研究表明，肠道菌群代谢物可通过调节炎症反应、血管功能及代谢稳态参与ＰＥ的病理过程，为ＰＥ的治疗提供了潜在靶点，然而其作用机制仍有待系统阐明。

４．１　ＳＣＦＡｓ的代谢失衡　肠道菌群衍生的ＳＣＦＡｓ主要包括乙酸、丙酸和丁酸（≥９５％），以及异丁酸等支链短链脂肪酸，由特定肠道菌群通过发酵碳水化合物或蛋白质产生。拟杆菌门和厚壁菌门是肠道中最丰富的门，拟杆菌门的成员主要产生乙酸盐和丙酸盐，而厚壁菌门主要在人体肠道中产生丁酸盐［１９］。ＳＣＦＡｓ具有强大的抗炎作用，其代谢水平可影响肠道通透性和肠道屏障功能和全身免疫稳态。近年来许多研究强调了ＳＣＦＡｓ在疾病中的潜力，ＳＣＦＡｓ可通过激活Ｇ蛋白偶联受体和抑制组蛋白去乙酰化酶，在免疫调节和血管稳态维持中起核心作用［２０］。临床研究显示ＰＥ患者粪便丁酸、戊酸水平显著降低，且产ＳＣＦＡｓ菌群（如阿克曼氏菌属、颤螺菌属）丰度下降，其血清ＳＣＦＡｓ水平与血压呈显著负相关［１８］。另外，有研究表明丁酸通过激活ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ信号通路促进滋养细胞侵袭和螺旋动脉重塑，改善ＰＥ小鼠模型的胎盘灌注［２０］；补充丁酸钠可恢复ＰＥ模型小鼠肠道屏障功能（ＺＯ⁃１、ｃｌａｕｄｉｎ⁃５表达上调），降低促炎因子（ＩＬ⁃６、ＩＬ⁃１β）水平，并显著改善胎儿生长受限［２１］。这些证据提示ＳＣＦＡｓ代谢缺陷可能通过“菌群⁃免疫⁃血管”轴驱动ＰＥ进展。

４．２　ＴＭＡＯ的促炎效应　ＴＭＡＯ是最重要的肠道微生物群衍生代谢物之一，由三甲胺在肝脏中形成，三甲胺是由膳食前体（胆碱、甜菜碱和左旋肉碱）的肠道微生物群代谢产生的［２２］。先前的病例对照研究表明，ＰＥ患者粪便和血浆中的ＴＭＡＯ浓度均高于对照组，这表明ＴＭＡＯ参与了ＰＥ的发展［２３］。大规模队列研究显示妊娠中期ＴＭＡＯ水平对ＰＥ发生具有预测价值［２４］。有研究揭示ＴＭＡＯ通过激活ＭＡＰＫ通路诱导血管内皮功能障碍，抑制滋养细胞迁移侵袭能力。动物模型证实ＰＥ患者ＦＭＴ可重现ＴＭＡＯ水平升高及典型ＰＥ表型，而ＴＭＡＯ抑制剂可逆转胎盘氧化应激损伤和模型小鼠妊娠结局［２２］，表明靶向干预ＴＭＡＯ可能成为ＰＥ潜在治疗靶点。最新一项研究揭示ＴＭＡＯ能通过ＴＥＴ２⁃ＣＹＴＢ⁃ｍｔＲＯＳ通路，诱导滋养层细胞焦亡相关蛋白（ＮＬＲＰ３、ＧＳＤＭＤ、ＧＳＤＭＤ⁃Ｎ、Ｃａｓｐａｓｅ⁃１）和炎症因子（ＩＬ⁃１β、ＩＬ⁃１８）的表达增加，加重ＰＥ胎盘线粒体功能障碍，进一步提示靶向ＴＭＡ／ＴＭＡＯ代谢轴可能成为干预新策略［２５］。

４．３　ＬＰＳ的免疫激活效应　ＬＰＳ又称内毒素，是革兰阴性菌（主要来自拟杆菌属）外膜的结构成分。当肠道屏障受损时，血液中ＬＰＳ水平升高，通过激活Ｔｏｌｌ样受体４引发全身性炎症，与血脂异常、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病以及心血管疾病的发生发展密切相关［２６］。低剂量ＬＰＳ可通过影响胎盘螺旋动脉重塑、减少子宫胎盘灌注、引发局部和全身炎症反应，诱导小鼠出现ＰＥ样症状［２７］。ＰＥ患者表现出肠道通透性增加，其血清ＬＰＳ水平较健康孕妇升高，且与阿克曼氏菌丰度呈显著负相关［１２，２８］。拟杆菌门作为ＬＰＳ主要生产者，其丰度增加与ＰＥ患者Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡偏移相关［２８］。机制研究显示，ＬＰＳ通过ＴＬＲ４／ＭｙＤ８８通路激活胎盘巨噬细胞，促进ＩＬ⁃６、ＴＮＦ⁃α等促炎因子释放；ＳＣＦＡｓ（特别是丁酸）可通过抑制ＨＤＡＣ１１调控树突状细胞功能，拮抗ＬＰＳ诱导的ＩＬ⁃１２过度分泌［２８］。这种ＬＰＳ⁃ＳＣＦＡｓ的动态平衡破坏可能是ＰＥ免疫失调的重要诱因。

４．４　其他肠道菌群代谢物　最新研究拓展了对菌群代谢物作用维度的认知，阿克曼氏菌来源的细胞外囊泡可跨肠⁃胎盘屏障激活ＥＧＦＲ⁃ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ通路，促进滋养细胞增殖和血管生成，改善ＰＥ小鼠的症状和氧化应激［２９］。新兴研究表明，吲哚对免疫调节和血管功能有积极影响，罗伊氏乳杆菌产生的吲哚⁃３⁃醛可通过抑制血管平滑肌细胞表型转换、减轻巨噬细胞浸润以及降低炎性细胞因子释放，延缓主动脉夹层的进展［３０］。罗伊氏乳杆菌、阿克曼氏菌和梭菌属是产生吲哚⁃３⁃丙酸的关键菌群，这些发现强调了吲哚作为预防血管疾病的有前途的干预策略的潜力［３１］。另外研究指出肠道微生物组的饮食调节影响胆汁酸代谢，胆汁酸是调节心血管功能的信号分子，可与分布于心血管系统及免疫系统的胆汁酸受体结合，这种结合主要介导血管舒张效应并参与免疫调节［３２］。综上，肠道菌群代谢物通过多靶点、多通路参与ＰＥ病理进程。

５　肠道菌群靶向干预在ＰＥ防治中的转化研究

基于“肠⁃胎盘轴”理论，靶向调节肠道菌群及其代谢物已成为ＰＥ防治的重要策略，目前主要干预手段包括益生菌补充、ＦＭＴ及饮食、药物调控。

５．１　益生菌的临床转化潜力　大规模人群研究揭示益生菌 干预与ＰＥ风险降低存在显著关联。挪威一项纳入３３３９９例初产妇的前瞻性队列研究发现，妊娠期摄入特定益生菌（含乳酸杆菌属）乳制品可使重度ＰＥ风险降低３１％（ＯＲ＝０．７９，９５％ＣＩ：０．６６～０．９６）［３３］。值得注意的是，妊娠期干预时机可能影响益生菌效应，另一项研究通过分层分析发现，仅在妊娠晚期规律摄入益生菌牛奶与ＰＥ风险下降存在统计学关联（ＯＲ＝０．８０，９５％ＣＩ：０．６８～０．９４），而孕前及孕早期摄入未显现显著差异，提示特定妊娠阶段肠道微生态的可塑性可能影响干预效果［３４］。动物实验进一步阐明其作用机制：Ｓｕｎ等［３５］通过ＰＥ模型小鼠实验证实，益生菌干预可重塑肠道菌群结构，其定植能力增强（Ｐ＜０．０５），并显著调节血管活性物质平衡：血清一氧化氮水平升高，同时内皮素⁃１浓度降低２９．３％（均Ｐ＜０．０５），该发现从分子层面揭示了益生菌通过改善血管内皮功能障碍及抑制过度炎症反应发挥ＰＥ保护作用的潜在途径。

５．２　ＦＭＴ的机制探索　ＦＭＴ作为重塑肠道微生态的有效手段，在动物模型中展现出潜在治疗价值。Ｃｈｅｎ等［１５］研究发现，ＰＥ患者菌群移植可诱导受体小鼠出现高血压、蛋白尿等典型ＰＥ表型，且伴随阿克曼氏菌的耗竭；外源性补充该菌可修复肠黏膜屏障功能并缓解ＰＥ症状。进一步机制研究表明，阿克曼氏菌来源的胞外囊泡可通过ＥＧＦＲ⁃ＰＩ３Ｋ⁃ＡＫＴ信号通路增强滋养细胞侵袭能力，促进螺旋动脉重塑［２９］。此外，Ｌｉ等［３６］发现ＰＥ小鼠肠道中乳酸杆菌及罗伊氏乳杆菌丰度显著降低，补充罗伊氏乳杆菌可通过调节ｅＮＯＳ／ＮＯ合成改善ＰＥ小鼠氧化应激和内皮功能障碍。尽管动物实验结果令人鼓舞，但ＦＭＴ的临床应用仍受限于供体筛选标准化不足、潜在感染风险及长期安全性数据缺乏等问题，亟需通过严格设计的临床试验验证其可行性。

５．３　营养与药物调控策略　膳食模式调节被证实可影响ＰＥ发生风险。临床观察显示地中海饮食及高纤维饮食与ＰＥ风险降低显著相关，其机制可能与ＳＣＦＡｓ介导的菌群调控有关［３７］。动物实验表明，高纤维饮食可降低厚壁菌门／拟杆菌门比值，产生大量的ＳＣＦＡｓ，其中醋酸盐通过Ｇ蛋白偶联受体ＧＰＲ４３诱导结肠上皮超极化，改善肠道屏障功能发挥降压作用［３８］。药食同源植物葛根的干预研究显示，其活性成分可显著提升双歧杆菌、黏液真杆菌等有益菌丰度，同时降低收缩压和蛋白尿水平，机制层面发现葛根可通过激活Ｎｒｆ２／ＨＯ⁃１／ＮＱＯ１通路保护胎盘免受氧化应激，并通过增加肠道屏障标志物（ＺＯ⁃１、Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和Ｃｌａｕｄｉｎ⁃１）表达和减少ＬＰＳ渗漏来减轻胎盘应激损伤［３９］。另一味中药砂仁可通过富集双歧杆菌、加强肠胎盘屏障和抑制胎盘铁死亡来预防ＰＥ［４０］。这些发现为开发基于肠道菌群调控的营养干预方案提供了理论依据。

６　展　望

综上所述，肠道菌群及其代谢产物通过“微生物⁃肠⁃胎盘轴”参与妊娠期生理调节及ＰＥ的病理进程。研究证据表明，ＰＥ患者肠道菌群呈现显著生态失衡，其特征为菌群α多样性降低、厚壁菌门／拟杆菌门比值异常、条件致病菌（如梭杆菌属）扩增与保护性共生菌（如阿克曼氏菌属）耗损的共生网络失调。与此同时，肠道菌群代谢重编程导致ＳＣＦＡｓ等抗炎代谢物减少，而ＴＭＡＯ、ＬＰＳ等促炎因子水平升高，通过破坏肠屏障完整性、激活全身炎症反应及内皮功能障碍等机制，推动ＰＥ的发生发展。值得注意的是，基于动物模型的干预研究证实，补充益生菌（如乳酸杆菌属）或外源性ＳＣＦＡｓ可改善ＰＥ相关表型，而ＦＭＴ实验进一步验证了肠道菌群失调与ＰＥ的因果关联。

基于上述机制，针对肠道微生态的靶向调控为ＰＥ防治提供了新策略：通过膳食纤维摄入或特定益生元／益生菌补充重塑菌群结构，增强抗炎及代谢稳态功能；利用ＦＭＴ技术纠正菌群紊乱，重建宿主⁃微生物互作平衡；开发代谢物调控疗法（如抑制ＴＭＡＯ合成酶或中和ＬＰＳ毒性）。然而，当前研究仍存在局限性，需通过跨组学整合分析解析菌群⁃代谢物⁃宿主互作网络，并开展大规模临床队列验证菌群标志物的诊断效能及干预措施的有效性。未来研究应聚焦于妊娠不同阶段菌群动态演变的时空规律，以期为ＰＥ的早期预警和精准干预提供理论依据。

参考文献略。

来源：现代妇产科进展２０２６年１月第３５卷第１期　

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