作者：宗志华，宾雅棣，王 慧，王志玲等，山东大学齐鲁医院妇产科，济南市第一人民医院
引 言
１．１ 宫颈腺癌的流行病学与病因
宫颈癌的发生机制复杂，其中高危型ＨＰＶ持续感染被公认为是最关键的致病因素［３］。宫颈鳞状细胞癌主要与ＨＰＶ１６感染相关，而ＣＡＣ则多见于ＨＰＶ１８感染［４］。此外，吸烟、早婚早育、多产、性伴侣过多、性传播疾病史及长期使用激素类药物等，均是宫颈癌的高危因素［５］。值得注意的是，ＣＡＣ的发生还可能与内分泌因素密切相关，如未产和肥胖等，这些因素在
１．２ ＣＡＣ的分类与临床特征 根据组织学特征和ＨＰＶ感染状态，ＣＡＣ可分为ＨＰＶ相关型和ＨＰＶ非相关型两大类。ＨＰＶ相关型约占ＣＡＣ的７５％，主要包括绒毛型、微乳头型、黏液型、印戒细胞型及浸润性分层黏蛋白型等亚型；ＨＰＶ非相关型则包括胃型腺癌、透明细胞癌、中肾管癌和子宫内膜样腺癌等［６］。为简化传统组织学分类的复杂性并提供更具临床指导意义的风险分层，ＥｌｖｉｏＳｉｌｖａ等于２０１３年提出基于肿瘤浸润方式的病理分型系统———Ｓｉｌｖａ分型（ｔｈｅｐａｔｔｅｒｎ⁃ｂａｓｅｄｃｌａｓｓｉ⁃ｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＳｉｌｖａ，ＳＰＢＣ）［７］。该系统依据腺体生长方式、间质浸润特征以及有无淋巴脉管间隙浸润（ｌｙｍｐｈ⁃ｖａｓｃｕｌａｒｓｐａｃｅｉｎｖａｓｉｏｎ，ＬＶＳＩ），将ＣＡＣ分为Ａ、Ｂ、Ｃ三型（表１）。
根据美国国家综合癌症网络（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）指南，宫颈鳞癌和ＣＡＣ在治疗策略上并无明显差异，主要包括手术、放疗、化疗、激素治疗、免疫治疗以及靶向治疗［８］。但需指出，ＣＡＣ在组织学结构、分子特征、肿瘤微环境构成及治疗反应等方面均表现出更高的生物学异质性［９］。大量研究表明，ＣＡＣ的五年总体生存率普遍低于宫颈鳞癌，差距约为１０％～２０％［１０］。这可能与ＣＡＣ肿瘤侵袭性强、易发生远处转移以及对放化疗敏感性较低有关［８］。因此，识别影响ＣＡＣ预后的关键因素，并基于其建立更精准的风险分层模型，具有重要临床意义。
１．３ ＣＡＣ的预后影响因素 ＣＡＣ的预后受多种病理与临床因素共同影响，主要包括患者年龄、国际妇产科联盟（Ｉｎｔｅｒｎａ⁃ｔｉｏｎａｌＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ＦＩＧＯ）分期、肿瘤体积、组织学分级、间质浸润深度、ＬＶＳＩ及淋巴结转移状态等［１１－１２］。然而由于ＣＡＣ的生物学行为和解剖结构具有特殊性，某些传统的评估指标在该亚型中存在局限。
目前临床实践中，ＦＩＧＯ分期仍为宫颈癌分期和治疗决策的重要依据，但在腺癌亚型中存在一定局限。与鳞癌相比，ＣＡＣ组织结构复杂，腺体缺乏明确基底膜，致使间质浸润深度的评估缺乏统一标准［１３］；同时，肿瘤体积亦为重要参数，然而在溃疡型、外生型或环状病灶中往往难以准确测量。组织学分级受主观判断影响较大，尚缺乏统一、量化的标准，进一步削弱了其预后预测的独立性。在传统参数预测效能不足的背景下，Ｓｉｌｖａ病理分型系统提供了更具操作性的分型框架［１４］。该分类系统有效简化了组织学判断流程，且与患者的淋巴结转移风险及无病生存期（ｄｉｓｅａｓｅ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）密切相关，显示出良好的预后预测价值。研究显示，ＳｉｌｖａＡ型患者５年ＤＦＳ达１００％，而Ｃ型则降至８０．３％，复发风险显著上升［１５］。
值得注意的是，Ｓｉｌｖａ系统的核心不仅在于腺体结构评估，更在于其纳入了ＬＶＳＩ这一关键侵袭性生物标志。大量研究表明，ＬＶＳＩ与ＣＡＣ患者盆腔淋巴结转移呈独立相关，进而影响患者的生存结局［１１］。同时多项研究显示，ＬＶＳＩ与间质浸润深度呈正相关：浸润深度＞４ｍｍ时，ＬＶＳＩ阳性率为６６．７％，而≤４ｍｍ时则降至３１．８％（Ｐ＝０．００３）［１６］。另有研究发现，相较于ＳｉｌｖａＡ型患者，ＳｉｌｖａＢ型和ＳｉｌｖａＣ型患者的复发风险分别增加了１．２２倍和４．４６倍，进一步凸显了Ｓｉｌｖａ系统对ＣＡＣ患者预后的分层能力［１５］。然而，Ｓｉｌｖａ分型仅适用于ＨＰＶ相关型ＣＡＣ，非ＨＰＶ相关型ＣＡＣ的临床决策则主要依赖ＦＩＧＯ分期等其他指标。
１．４ ＬＶＳＩ的提出与重要性 ＬＶＳＩ作为肿瘤细胞穿透基底膜后进入淋巴或小血管系统并形成癌栓的病理过程，是肿瘤发生区域性转移及远处播散的重要前驱事件［１７］。其存在不仅体现为静态病理特征，更代表肿瘤具有动态侵袭与系统性转移的生物学潜能。ＬＶＳＩ在临床管理中的重要性已逐步获得国际共识。２０１５年，ＮＣＣＮ指南首次将ＬＶＳＩ纳入宫颈癌“中危风险因素”之一，用于术后辅助治疗判断。随后，欧洲
２ ＬＶＳＩ的病理学基础与检测方法
２．１ ＬＶＳＩ的病理学机制 在病理学层面，ＬＶＳＩ代表肿瘤细胞已具备穿越组织屏障并侵入循环系统的能力，构成肿瘤局部⁃区域转移链的早期事件。肿瘤细胞在突破上皮基底膜后，逐步侵入肿瘤周围的结缔组织和间质，通过被动或主动机制进入淋巴管内腔，沿淋巴流向迁移，依次通过毛细淋巴管、集合淋巴管和淋巴导管系统，最终汇入大静脉并进入体循环。侵入管腔内的肿瘤细胞可相互聚集形成同源性团块，或与血小板、纤维蛋白等血液成分共同聚集形成异质性癌栓，形成人们所称的ＬＶＳＩ或脉管内癌栓［２１］。部分癌栓亦可借助淋巴管与静脉之间的解剖性吻合直接进入血管系统，成为血源性转移的病理起点［２２］。
该过程涉及多种细胞行为和微环境相互作用，包括上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）、细胞外基质降解、黏附分子表达变化以及局部免疫逃逸等。组织病理学上，ＬＶＳＩ的判定依赖于在脉管腔内观察到被内皮细胞包绕的肿瘤细胞团块，这是肿瘤细胞突破解剖屏障的重要形态学证据。
２．２ 苏木精和伊红染色判读 苏木精和伊红（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎａｎｄｅｏｓｉｎ，ＨＥ）染色是目前病理诊断中检测ＬＶＳＩ的传统方法和“金标准”之一［２３］。该染色通过苏木精将细胞核染为蓝紫色，同时以伊红使细胞质、肌纤维及结缔组织呈不同程度的粉红色，从而在光学显微镜下清晰显示组织架构与细胞形态，进而判断肿瘤细胞是否突破基底膜并侵入血管或淋巴管腔。该方法操作简便、成本较低，可实现组织的全面形态学观察。然而，ＨＥ染色在ＬＶＳＩ检测中存在一定局限性。首先，假阳性与假阴性问题不容忽视［２４］，若手术及制片过程中人为导致肿瘤细胞被挤压转移至血管腔内形成“假血管内侵袭”，则难以辨别是否真正存在ＬＶＳＩ。若脉管内仅存在微量肿瘤细胞且被大量循环血细胞或纤维蛋白包裹时，常因对比度不足而漏诊。其次，判读结果受病理医师水平、切片质量等因素影响，异质性较高。
２．３ 免疫组织化学的应用与优势 随着免疫分子学技术不断发展，多层面连续切片结合免疫组织化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏ⁃ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＩＨＣ）方法成为诊断ＬＶＳＩ较灵敏和准确的方法。ＩＨＣ特异性标记血管与淋巴管内皮细胞，辅助识别癌巢是否位于血管腔内，是对ＨＥ染色的有效补充。常用的内皮标志物包括Ｄ２⁃４０（淋巴管内皮特异性抗体）、ＣＤ３１与ＣＤ３４（血管内皮细胞标志）［２５］。联合使用如ＣＤ３１和全细胞角蛋白的双重ＩＨＣ染色法，可显著提高癌细胞与脉管边界的辨识度。在子宫内膜样腺癌等实体瘤中，该方法已被证实可将ＬＶＳＩ的检出率提升近三倍［２３］。尽管ＩＨＣ具有显著优势，但其应用仍存在一定局限：抗体的选择和染色一致性可能影响结果的可重复性；染色成本和操作复杂性高于ＨＥ染色，限制了其在基层医疗机构的普及；同时，双重染色技术可能引发抗体交叉反应或染色不均，需在标准化操作基础上谨慎解读结果。因此，ＩＨＣ适用于对疑似ＬＶＳＩ病例的进一步验证，而非替代常规ＨＥ染色。
２．４ ＬＶＳＩ的诊断模式 目前ＬＶＳＩ的诊断主要采用两种模式：一为二分类法，即判定为阴性或阳性；二为三分类法（亦称半定量评估法），即根据受累脉管的数量和分布，进一步分为阴性、局灶性和弥漫性。既往研究多采用二分类法评估，而针对其半定量分析的研究相对有限，主要因为局灶性与弥漫性ＬＶＳＩ的界定阈值迄今缺乏国际统一标准，且不同阅片者间的主观差异显著增加了结果异质性，影响了不同研究间数据的可比性［２４］。２０２０年世界卫生组织（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒ⁃ｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）将子宫内膜癌的局灶性ＬＶＳＩ界定为１～４个脉管受累，≥５个为弥漫性［２６］。２０２３年ＦＩＧＯ分期系统采纳了ＷＨＯ２０２０标准，首次将ＬＶＳＩ的半定量分级纳入分期体系，突显其临床指导价值。目前ＣＡＣ的ＬＶＳＩ界定多参考上述标准。
２．５ 影像组学预测ＬＶＳＩ 影像组学作为一种可从医学影像中提取高通量特征的人工智能工具，近年来在肿瘤早期诊断与风险评估中的应用日益广泛［２７］。鉴于ＬＶＳＩ是肿瘤淋巴结转移的前提，也是早期宫颈癌患者的预后预测指标［２８］，能否通过影像组学等无创检测实现ＬＶＳＩ状态的术前评估，越来越受到关注［２９］。现有研究表明，
３ ＬＶＳＩ在ＣＡＣ治疗决策中的指导作用
ＣＡＣ在治疗原则上总体与宫颈鳞癌相似，早期患者多采取以手术为核心的综合治疗策略，术后则依据病理中危及高危因素决定是否辅以放化疗［３３］。然而，由于ＣＡＣ具备更高的侵袭性、更复杂的生物学行为和较低的放化疗敏感性，其治疗策略需更加精准与个体化。在该背景下，ＬＶＳＩ作为一种能早期识别肿瘤侵袭性与转移潜能的病理学指标，已被证实在ＣＡＣ治疗路径中具有重要的风险分层与决策指导价值。
３．１ 对手术范围的影响 宫颈癌最常见的转移途径为淋巴结播散。ＬＶＳＩ作为肿瘤细胞突破基底膜后侵入毛细淋巴管或小血管并形成癌栓的病理学标志，被认为是淋巴系统和血源性转移的重要前提。Ｍｕｒａｋａｍｉ等［１１］和Ｍａｒｇｏｌｉｓ等［３４］多项研究支持ＬＶＳＩ在淋巴结转移中的独立预测价值。因此，ＬＶ⁃ＳＩ作为评估淋巴结转移风险的重要预后参数，直接影响术中是否应行淋巴结清扫的决策以及手术方式的选择。对于ＬＶＳＩ阳性及（或）间质浸润深度较深的ＣＡＣ患者，推荐扩大手术范围并常规行盆腔淋巴结清扫或前哨淋巴结活检。相较之下，针对ＬＶＳＩ阴性且浸润深度较浅的患者（＜３ｍｍ），如宫颈鳞癌或部分低危ＣＡＣ亚型，可在严格甄别基础上考虑省略淋巴结评估，以降低治疗相关并发症［３３］。２０２３年ＮＣ⁃ＣＮ指南结合ＣｏｎＣｅｒｖ研究结果指出，若患者有生育需求且符合低危标准，可选择保守性宫颈锥切术联合前哨淋巴结评估；无生育需求者则推荐筋膜外子宫切除术联合淋巴结清扫或前哨淋巴结活检［３５］。
３．２ 对术后辅助治疗的影响 ＬＶＳＩ不仅在术前评估中具有指导意义，其在术后辅助治疗策略的制定中亦起到核心作用［２０］。２０２５年ＮＣＣＮ指南推荐，宫颈癌患者术后若具备任何一个高危因素（淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润），均推荐行影像学检查以了解其他部位转移情况，并补充盆腔外照射＋含铂同期化疗±近距离放疗；若具备任一中危因素（肿瘤大小、深层间质浸润及ＬＶＳＩ阳性），则按照“Ｓｅｄｌｉｓ标准”补充盆腔外照射±含铂同期化疗［６］。然而，Ｓｅｄｌｉｓ标准对预测宫颈鳞癌复发率的准确性更高，对ＣＡＣ的预后评估效能尚有限，因此推荐“四因素模型”（肿瘤直径≥３ｃｍ、间质浸润深度＞１／３、ＬＶＳＩ阳性和组织学为腺癌或腺鳞癌）作为ＣＡＣ患者术后是否需补充治疗的参照［３６］。
４ ＬＶＳＩ与ＣＡＣ预后的关联性分析
ＬＶＳＩ已被多个指南列为早期宫颈癌术后“中危”评估因素之一，其与ＣＡＣ患者预后显著相关。Ｌｅｖｉｎｓｏｎ等［３７］基于Ｃｏｘ比例风险回归模型分析１０５例ＣＡＣ患者的临床资料，构建了３年复发风险列线图，预测此类患者３年复发率为１７％。ＣＡＣ患者的复发主要与肿瘤大小相关，且亚组分析显示，ＬＶＳＩ与肿瘤大小呈交互作用———ＬＶＳＩ阴性时肿瘤≥４ｃｍ的复发风险为１５％，ＬＶＳＩ阳性时升至２５％。Ｈｕａｎｇ等［３８］通过系统评价与荟萃分析分析发现，在ⅠＡ期至ⅡＢ期患者中，ＬＶＳＩ负荷升高与较差的ＤＦＳ及总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖ⁃ａｌ，ＯＳ）显著相关。
国内一项多中心研究重点探讨了ＬＶＳＩ半定量评估与早期ＣＡＣ患者预后的关联，结果表明ＬＶＳＩ是无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）和ＯＳ的独立预测因素。该研究进一步比较了ＬＶＳＩ二分类与半定量分类模式的预后预测价值：在二分类模式下，ＬＶＳＩ阳性较阴性状态在ＰＦＳ、ＯＳ及远处转移方面均存在显著差异（Ｐ＜０．０５），而在盆腔复发方面差异无统计学意义；在半定量模式下，弥漫性ＬＶＳＩ与局灶性或阴性组相比，ＰＦＳ、ＯＳ及远处转移的差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而局灶性与阴性组间上述指标未见显著差异［３９］。另一项国际多中心回顾性研究同样确认ＬＶＳＩ是影响ＰＦＳ的重要因素［１］。这些结果提示，ＬＶＳＩ半定量分类法较传统二分类法能更有效地区分患者在ＰＦＳ、ＯＳ及远处转移方面的预后风险。
５ 总结与展望
５．１ 主要结论 ＬＶＳＩ作为一种反映肿瘤早期侵袭与播散潜能的关键病理学特征，在ＣＡＣ中具有重要的临床意义。大量研究表明，ＬＶＳＩ阳性状态显著关联于ＣＡＣ的深层间质浸润、淋巴结转移及远处复发风险，是影响患者ＤＦＳ／ＰＦＳ与ＯＳ的独立预后因子。此外，ＬＶＳＩ已被纳入术后辅助治疗的中危风险标准，在指导手术范围（如是否实施盆腔淋巴结清扫）及术后辅助治疗（包括放化疗方案的选择与范围）方面发挥着关键作用。因此，ＬＶＳＩ不仅是评估ＣＡＣ患者肿瘤生物学行为的标志，更是制定个体化治疗方案和进行风险分层管理的重要依据。
５．２ 当前挑战 尽管ＬＶＳＩ在ＣＡＣ治疗决策与预后评估中具有显著临床价值，但其在实际应用中仍面临诸多挑战。首先，ＬＶＳＩ的判读标准尚缺乏国际统一规范。ＨＥ染色切片质量受机械因素等影响，检测准确性降低，其结果的主观性、异质性限制了研究结果的横向可比性。尽管ＩＨＣ染色（如Ｄ２⁃４０、ＣＤ３１、ＣＤ３４及第Ⅷ因子等内皮标记物）在提高ＬＶＳＩ诊断的敏感性和特异性方面具有明确优势，但因检测成本、技术平台建设和人员培训等，难以在基层医疗机构广泛实施［２２］。更为关键的是，目前关于ＬＶＳＩ在ＣＡＣ治疗路径中作用的证据多来源于宫颈癌的回顾性研究，尚无针对ＣＡＣ的前瞻性、分层化研究。因此，ＬＶＳＩ在ＣＡＣ中可否作为独立的治疗决策依据，尚需通过高质量前瞻性研究进一步验证。
５．３ 未来展望 为充分发挥ＬＶＳＩ在ＣＡＣ管理中的指导作用，未来研究可从以下几方面进行系统推进。首先，应建立基于病理学共识的标准化评估体系，明确局灶性与弥漫性ＬＶＳＩ的界定标准，推动ＬＶＳＩ半定量分级在病理报告中的常规化应用，从而提升诊断的统一性与治疗策略的规范性。其次，开发术前无创性的ＬＶＳＩ预测工具已成为研究热点。融合ＭＲＩ成像、ＰＥＴ／ＣＴ等影像组学特征，结合机器学习算法，有望构建高准确率的术前风险模型，实现对ＬＶＳＩ状态的早期识别，为治疗干预提供时间窗口。
同时，整合ＬＶＳＩ状态、肿瘤大小、组织学类型及淋巴结转移等多因素，构建个体化列线图或深度学习预测模型，有助于实现更精确的ＣＡＣ预后分层与治疗路径规划。在基础研究层面，深入解析驱动ＬＶＳＩ形成的分子机制，探索其与肿瘤微环境、ＥＭＴ及血管新生的相互关系，将为开发靶向ＬＶＳＩ的治疗策略提供新的理论基础。最后，应推动开展以ＬＶＳＩ为风险分层依据的ＣＡＣ前瞻性临床试验，提升其在治疗决策中的循证等级，最终实现以ＬＶＳＩ状态为核心的个体化、精准治疗体系。
参考文献略。
来源：现代妇产科进展２０２６年１月第３５卷第１期
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