作者：陈晓静，李雷等，中国医学科学院北京协和医院妇产科国家妇产疾病临床医学研究中心疑难重症及罕见病全国重点实验室

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，2020年全球子宫内膜癌新发病例41.7万例，死亡病例9.1万例，总体发病率和育龄女性的发病率均呈上升趋势［1］。尽管子宫内膜癌发病多为早期，预后良好，但疾病总体负荷高，对生育力影响严重，其早筛早诊仍然是肿瘤临床研究的焦点。目前子宫内膜癌筛查和诊断主要根据症状、影像学、高危因素和遗传性肿瘤史等线索，通过子宫内膜活检取得组织病理为金标准。这些方式的特异性较低，导致大量的有创操作及并发症，并消耗巨量的卫生经济资源。目前指南尚未推荐用于子宫内膜癌筛查的可靠方案。因此，寻求高效准确的微无创方案用于子宫内膜癌筛查诊断甚至随访监测，不仅关系到医疗安全问题、生育力保护问题，而且也关系到卫生经济学的策略问题、新技术新产品研发的创新问题。近来利用子宫颈细胞学等无创性采样方式进行甲基化检测已经成为子宫内膜癌筛查和诊断领域成果最丰富的研究方向［2］，甲基化检测用于子宫内膜癌预后监测随访也初见成效，本文对这些问题的现况和进展作一综述。

1甲基化和子宫内膜癌发生

DNA甲基化是最常见的表观遗传学修饰，即在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5号碳位共价键结合一个甲基基团。同大部分实体瘤一样，甲基化事件是子宫内膜癌发生的早期事件，它通过不同信号转导通路影响子宫内膜癌的发生发展，还可能通过导致子宫内膜癌细胞发生凋亡耐受、抑制CD8+T细胞免疫浸润来等方式诱导肿瘤发生。此外，DNA甲基化水平与患者年龄、子宫内膜癌分级及临床病理分期均相关［3］；在不同类型子宫内膜癌中甲基化也有差异表达，Ⅰ型子宫内膜癌中甲基化事件多于Ⅱ型子宫内膜癌［4］。这些发现支持甲基化改变对于子宫内膜癌发生发展的重要作用，为甲基化检测用于子宫内膜癌筛查、诊断和疗效预测等临床实践提供了分子依据、奠定了理论和方法学基础。

2甲基化检测用于子宫内膜癌筛查和诊断

甲基化检测用于子宫内膜癌筛查的成本显著低于基因组和转录组分析，试验步骤相对简单，生物信息学解读门槛不高，卫生经济学具备巨大优势。而子宫颈-阴道细胞学是女性最容易获取的液体活检方案之一。两者之间的结合成为目前临床研究的主要方向。

2.1子宫颈-阴道细胞学方案

以子宫颈-阴道细胞学为基础进行生殖道癌症筛查在子宫颈癌中大获成功，在子宫内膜癌中的探索也初步显示了可贵的潜力。子宫颈脱落细胞学病理评估可以在近一半的子宫内膜癌患者中检测到子宫内膜癌细胞，在非子宫内膜样或更高期别的癌症患者中的敏感度更高，但这远不足以实现子宫内膜癌的筛查和诊断［5］。甲基化分析对此具备优势。荟萃分析发现，子宫颈脱落细胞学15个基因甲基化诊断子宫内膜癌的曲线下面积（AUC）值≥0.80［6］。不同候选基因及其组合有不同的准确性。在排除不同研究间的异质性影响后，RASSF1A基因高甲基化显著增加子宫内膜癌风险（似然率9.85~12.66）［7］。POU4F3、MAGI2甲基化诊断子宫内膜癌的灵敏度和特异度分别为83%~90%和69%~75%［8］，BHLHE22/CDO1/HAND2［］、BHLHE22/CDO1/CELF4［10］等基因组合的甲基化检测，可将诊断子宫内膜癌的灵敏度和特异度分别提高至87.0%~91%和86.0%~95.5%。我国学者在绝经后女性中以子宫颈细胞学CDO1和CELF4甲基化筛查子宫内膜癌，灵敏度和特异度分别达87.5%和90.8%［11］。Doufekas等［12］采用阴道拭子在79例绝经后出血患者中进行GALR1甲基化检测，识别子宫内膜癌和良性病变的AUC值为0.93，灵敏度和特异度分别为92.7%和78.9%。而HAND2甲基化在绝经后阴道流血患者中检测早期子宫内膜癌的AUC为0.91［13］。通过卫生棉条采集细胞学进行甲基化检测是可行的。Bakkum-Gamez等［14］采用卫生棉条进行HTR1B/RASSF1/HOXA9甲基化检测，区分子宫内膜癌及良性病变的AUC值分别为0.82、0.75和0.74。总之，不同途径获取子宫颈-阴道脱落细胞学进行甲基化检测，均可获得较好的准确性。也有研究探索了细胞学甲基化分析联合其他分子方案用于子宫内膜癌检测的可行性。Sangtani等［15］采用卫生棉条联合HTR1B/RASSF1/HOXA9基因进行甲基化检测，其诊断内膜癌均得到了100%的特异度，但三者任一为高甲基化状态用于子宫内膜癌诊断的敏感度为60%，甲基化联合拷贝数变异检测和19个基因突变状态分析可以将诊断子宫内膜癌的敏感度提高到91.7%，特异度则为85.7%。子宫颈脱落细胞BHLHE22/CDO1甲基化检测用于子宫内膜癌诊断的灵敏度和特异度分别可达84.8%和88%，联合PTEN/TP53突变检测并不改善检测准确性［9］。

细胞学甲基化方案与传统方案进行准确性比较的研究不多。目前看来，甲基化方案与传统策略相比似乎有更高的子宫内膜癌检测效能。Herzog等［16］设计的甲基化方案（ZSCAN12和GYPC基因甲基化分析），在绝经后阴道流血患者中诊断子宫内膜癌的灵敏度和特异度分别达100%和89%，与经阴道超声相比有相似的灵敏度，但特异度较高。在中国绝经后女性中，子宫内膜厚度≥5 mm、CDO1/CELF4基因甲基化分析诊断子宫内膜癌的AUC分别为0.71和0.89；CDO1/CELF4甲基化检测同时联合经阴道超声，可以将筛查子宫内膜癌的灵敏度从87.5%提高至100%，但不会

进一步改善特异度［11］。

已知子宫内膜癌具有很多流行病学和生活方式的高危因素。具备哪些高危因素的患者可从甲基化检测中受益，仍属未知。目前也没有研究对子宫内膜癌保留生育功能的女性进行甲基化分析，没有研究分析以甲基化检测进行子宫内膜癌机会性筛查的卫生经济学效益。这些内容将是未来甲基化应用的重点研究方向。

2.2其它来源样本

甲基化方案其它来源的样本进行甲基化检测用于子宫内膜癌诊断也得到有效性的验证。vanden Helder等［17］采用尿液检测GHSR/SST/ZIC1甲基化状态用于诊断子宫内膜癌的AUC达0.95。另一个尿液方案中，CDH13/GHSR/SST甲基化检测子宫内膜癌AUC达0.95，且在Ⅰ期子宫内膜癌中有类似的诊断效能［18］。Kottaridi等［19］采用EndoGyn装置采集宫腔细胞学标本进行GALR1甲基化检测，在识别良恶性病变的准确性为93.33%，灵敏度为95.24%，特异度为88.89%。也有外周血靶基因甲基化检测用于子宫内膜癌筛查的报道［20］。这些研究为子宫内膜癌筛查提供新的思路和工具。但总体上，非子宫颈细胞学来源的子宫内膜癌甲基化研究规模均较小，尚需进行合理的验证。

3甲基化检测在特定人群中的探索

3.1社区人群

现有指南并不推荐对女性进行子宫内膜癌的机会性筛查，其根本原因也许不是筛查的效益不高，而是缺少有效、无创的筛查手段。甲基化有望弥补这个空缺。在一项巢式病例对照队列中［16］，研究组收集32例子宫内膜癌患者确诊前3年内的子宫颈脱落细胞进行ZSCAN12和GYPC基因甲基化检测，该方案预测子宫内膜癌的特异度和阴性预测值均达100%。可见，在社区人群中进行大规模甲基化子宫内膜癌筛查是可行的。

3.2子宫内膜增生患者

子宫内膜增生有增加子宫内膜癌发生的风险［21］，且1/4~1/3活检确诊非典型增生患者在子宫切除术后发现同时存在子宫内膜癌。开发能够预测非典型增生进展成子宫内膜癌的标志物也有助于子宫内膜癌早筛早诊。组织中KLF4 CpG2位点甲基化状态在子宫内膜增生和子宫内膜癌组织中表达存在差异［22］。

ADCYAP1和HAND2基因甲基化检测预测子宫内膜增生发展为子宫内膜癌的AUC分别为0.71和0.83［23］。小样本研究发现AJAP1、HS3ST2和SOX1的高甲基化可作为子宫内膜非典型增生患者子宫内膜癌的预测指标，三者任一高甲基化对非典型增生发展为子宫内膜癌的阴性预测值为100%［24］。但目前尚无专门研究对子宫内膜增生进行甲基化标志物的开发验证。

3.3 Lynch综合征

Lynch综合征是一种遗传肿瘤综合征，相关子宫内膜癌的终身风险约为40%~60%。MLH1启动子甲基化检测有助于区分Lynch综合征患者MLH1胚系突变和表观遗传沉默［25-26］。许多研究支持对子宫内膜癌患者普遍进行Lynch综合征筛查，但对于Lynch综合征进行常规子宫内膜癌筛查的必要性尚存争议。子宫内膜活检和经阴道超声对无症状Lynch综合征女性检测子宫内膜癌的有效性尚不确定［27］，也没有充分证据表明对Lynch综合征患者行子宫内膜癌筛查可以降低其疾病死亡率或改善疾病预后［28］。一项研究以子宫颈细胞学甲基化方案对25例Lynch患者进行为期3年的随访，其中3例在随访时通过内膜活检诊断子宫内膜癌，特异度和敏感度分别为100%和33%［16］。这项研究虽然规模不大，但为甲基化分析用于Lynch综合征女性提供了良好的开端和基础。

4甲基化用于子宫内膜癌预后管理

研究表明，来自肿瘤组织的甲基化表达水平与子宫内膜癌的临床病理严重程度以及生存预后显著相关［29］。MLH1甲基化与子宫内膜癌患者年龄较大、分化较差、淋巴脉管间隙浸润、无复发生存较短、临床分期有一定相关性［30-31］。此外，TBX2、CHST11、NID2高甲基化与5年肿瘤特异性生存率降低有关相关［32］。基于ELFN1-AS1和ZNF132甲基化的风险评分系统对子宫内膜癌1年及5年生存预后的预测AUC值均大于0.6［33］。5基因（GBP4、OR8K3、GABRA2、RIPPLY2、TRBV5-7）的高甲基化是子宫内膜癌预后独立危险因素（危险比3.654），在验证集中预测子宫内膜癌预后的AUC值达0.86［34］。另一基于14基因甲基化的预后模型对子宫内膜癌总体生存率预测的AUC值在训练集或验证集中均大于0.9［35］。

甲基化方案还可用于子宫内膜癌辅助治疗的疗效预测。在错配修复蛋白表达缺失患者中，组织中无MLH1甲基化表达的患者在放疗和化疗联合放疗后疾病特异性生存更差（危险比分别为25和32）［36］。对于子宫内膜不典型增生的患者，组织中HAND2高甲基化者对孕酮治疗疗效较差（AUC值为0.77）［13］。

组织中甲基化检测对子宫内膜癌预后监测和管理的价值尚待大规模研究证实，甲基化水平与肿瘤分类分化分级、肿瘤分子分型之间的关系和比较也有待细致研究。此外，对于完成子宫内膜癌治疗的患者，如能以液体活检技术进行甲基化检测评估复发或进展风险，将是子宫内膜癌治疗十分重要的突破［37］。

5结语

总之，利用液体活检尤其是子宫颈-阴道细胞学进行甲基化检测，对于筛查和诊断子宫内膜癌具备良好的准确性和可行性，可显著减少有创操作干预及其并发症，有待在更大队列中、在社区人群中、在特定人群中（Lynch综合征、需要生育力保护和子宫内膜增生等）进行验证和推广。组织病理学的甲基化检测能够提供疾病预后和药物有效性的重要信息，也是未来子宫内膜癌新分子分型的重要内容［37］。目前，甲基化用于子宫内膜癌筛查、诊断及预后的研究随访时间短，规模不大，缺少与其他无创方案（肿瘤标志物、症状学和影像学等）的充分比较，罕有社区人群参与，没有卫生经济学分析。这些问题和不足有待在未来精密设计的临床研究中逐步解决。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明陈晓静：撰写文章、分析和对比文献及指南内容；李雷：文章修改、指导、对文章的知识性内容作批评性审阅

参考文献略。

来源：陈晓静,李雷.甲基化检测在子宫内膜癌诊疗中的研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2025,41(09):957-960.

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