作者：王东雁，李晶，吴妙芳，林仲秋等，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科

根据2024年最新发布的全球癌症报告，癌症仍然是人类最重要的死亡原因之一。报告显示，2022年全球新发癌症1874万例，新增癌症死亡974万例。亟需开发更加高效低毒的治疗方法改善癌症患者的预后，减轻全球癌症负担。近年来，抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）成为癌症治疗研究的热点，靶向不同分子标志物的ADC正在进行临床及临床前研究。组织因子（tissue factor，TF）在肿瘤的发生发展中的重要作用使其成为重要的治疗靶点之一。目前首个TF ADC维替索妥尤单抗（tisotumabvedotin，TV）已经批准用于治疗复发或转移性子宫颈癌（recurrent or metastatic cervical cancer，R/M CC），有望给子宫颈癌后线治疗带来新的希望。本文主要围绕TF在肿瘤治疗中的应用展开讨论。

1组织因子的结构与功能

TF是1号染色体短臂21~22区的F3基因编码的一种跨膜糖蛋白，也称为凝血因子Ⅲ、凝血活酶或CD142［1］。TF有3种形式，即全长TF（flTF）、替代可溶性TF（asTF）和通过替代性剪辑产生的外显子1A-TF（TF-A）。人类flTF由263个氨基酸残基组成，分子质量约为47 kU。它包含3个结构域［2］，分别是：（1）胞外区：即NH2端，包含两个纤维蛋白Ⅲ型结构域，与凝血因子Ⅶa形成复合物，以膜依赖的方式成数量级地催化其天然底物（凝血因子Ⅸ、Ⅹ和Ⅶ）的活性，启动内源性凝血途径。（2）跨膜区：由23个氨基酸组成的α螺旋结构，锚定于细胞膜。（3）胞内区：即COOH端，由19个氨基酸组成，参与下游信号传导。asTF缺乏跨膜结构域，以分泌的形式存在，主要参与非凝血功能［3］。TF启动凝血

之外的功能包括胚胎发生、感染、细胞信号传导、细胞迁移、肿瘤生长、恶性肿瘤血管生成和血行转移等。TF-A由内含子1可变剪接而成，文献报道其主要在肿瘤细胞表达，但功能尚不清楚［4］。

2 TF在实体瘤中的表达

生理状态下，TF的表达局限在血管外膜组织的成纤维细胞和平滑肌细胞［5］。当机体发生脓毒血症、心肌梗死、恶性肿瘤时，单核细胞、内皮细胞以及肿瘤细胞表面可异常表达TF。与正常组织相比，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰

腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、食管癌、结肠癌、肺癌、恶性胶质瘤等多种恶性肿瘤组织中，TF表达升高［6］。在一项系统性检测多癌TF表达的研究中，研究者采用免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）方法检测：（1）原发病灶及转移病灶。（2）不同时间点取材病灶TF的表达情况。该研究显示各癌肿TF表达率在10%~96%之间，2+至3+的比例在8%~83%之间。在多数实体瘤中，TF表达于胞膜和胞质，而胞核未见表达。尽管个别病例可检测到TF表达具有时

空异质性，但差异不具统计学意义［6］。

3 TF在肿瘤发生发展中的作用

早期研究将血液系统肿瘤的高凝状态与TF相联系，后续研究发现肿瘤患者尿液中TF含量升高［7］。到1991年，研究显示多种实体瘤组织中TF呈高表达，特别是胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤。临床病理分析显示，TF与肿瘤的病理分级、分期有关。当前已经明确，TF与膀胱、乳腺、结肠、胃、肝、卵巢、胰腺等部位肿瘤的进展和不良预后相关。基础研究亦证实TF在肿瘤的发生发展中有着重要的作用［8］。

3.1 TF与肿瘤增殖有关

有研究显示将TF-阳性和TF-阴性胰腺细胞分别种植至裸鼠体内，种植TF-阳性细胞的裸鼠，肿瘤生长更快［9］。使用siRNA沉默Meth-A和人结直肠癌细胞系中的TF可抑制种植小鼠体内的肿瘤生长［10］。TF促进肿瘤细胞增殖的机制为：（1）TF-Ⅶa-蛋白酶激活受体2（PAR2）激活MAPK-PI3K信号通路。（2）TF-Ⅶa复合物与整合素β1的交互作用。（3）增加VEGF及IL-8的表达促

进肿瘤血管生成。

3.2 TF与肿瘤血管生成

有关Zhang等［11］研究显示敲低胃癌细胞的TF表达显著降低肿瘤组织中VEGF的表达及新生血管的形成。Matiash等［12］研究表明在胰腺癌模型中，asTF过表达增加毛细血管的密度，促进肿瘤相关新生血管形成。TF促进肿瘤血管生成的机制有：（1）TF-Ⅶa-PAR2复合体直接诱导肿瘤细胞产生VEGF、IL-8、CXCL-4等血管生成因子。（2）asTF通过整合素促进血管生成。（3）通过PAR1信号通路降低抗血管生成因子的表达间接激活VEGF信号通路。

3.3 TF与上皮间质转化有关

TF在上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）中发挥重要的作用。Milsom等［13］研究显示TF能诱导人类癌细胞株A431的EMT。Li等［14］研究显示TF可激活APPE-19细胞的EMT。TF促进EMT的机制有：（1）TF-Ⅶa复合体通过AKT/GSK3β信号通路增加β-catenin的表达。（2）TF上调vimentin、EGFR的表达，进而抑制EMT关键蛋白E-cadherin的活性。（3）通过Wnt/β-catenin通路促进EMT。（4）通过影响SNAI1和MMP2蛋白的表达参与EMT。

3.4 TF与肿瘤干细胞活性有关

肿瘤干细胞（cancer stemcell，CSC）具备自我更新和无限增殖能力，并能分化为多种细胞类型。研究显示TF的表达与人类鳞状细胞癌及乳腺癌CSC的活性相关。Milsom等［13］研究发现TF增强CD133阳性A431细胞形成球状体的能力。相似的，Shaker等［15］研究显示TF高表达增强乳腺癌CSC标志物的表达及其形成球状体的能力。而Clouston等［16］研究显示结肠癌中TF升高反而降低CSC的活性。这表明TF与CSC的关系有待进一步研究。TF-Ⅶa-PAR2，TF-Ⅶa-Wnt信号通路可能跟CSC活性增强有关。

3.5 TF与循环肿瘤细胞有关

EMT-阳性循环肿瘤细胞（CTC）是一种特殊的CTC亚型，具有强大的转移能力和放化疗抵抗。Bourcy等［17］研究发现用siRNA沉默乳腺癌EMT-阳性CTC TF的表达，可使其失去容易发生转移的表型。肿瘤转移过程中，会形成循环肿瘤细胞簇（CTCcluster）。肿瘤细胞TF高表达促进CTC cluster的形成并有利于其存活［18］。TF主要通过其促凝功能与EMT-阳性CTC以及CTC cluster发生关联［17-18］。

3.6 TF与肿瘤转移有关

Arnault等［19］研究显示，转移性黑色素瘤细胞TF表达升高，而阻断TF显著减少肿瘤细胞的转移。Wang等［20］用shRNA下调黑色素瘤细胞中TF的表达减少肿瘤细胞肺转移的发生。在MDA-MB-231乳腺癌小鼠移植模型及纤维肉瘤模型中，均发现TF与肿瘤肺转移相关［21］。TF与肿瘤转移关联的机制有：（1）通过增加纤维蛋白的沉积或促进凝固蛋白酶的产生，激活PAR促进肿瘤、转移。（2）通过抑制NK细胞清除微转移的功能促进肿瘤转移。（3）促进肿瘤细胞周围血小板斑块的形成，募集巨噬细胞。

4靶向TF的肿瘤治疗策略

鉴于TF在实体瘤中的异常表达及其在肿瘤发生发展中的作用，TF成为热门的肿瘤治疗靶点。靶向TF的肿瘤治疗有两种常用策略：（1）靶向TF诱发肿瘤内部通路受阻。（2）靶向TF向肿瘤传送细胞毒药物。随之发展起来的治疗方案有单克隆抗体、ADC、TF配体抑制剂、靶向TF CAR（chimeric antigen receptor）细胞调节免疫治疗、抗凝治

疗［14］。

目前，ADC已成为恶性肿瘤治疗的重要手段之一。ADC由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物组成。单克隆抗体作为载体将细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。TF具有肿瘤组织高阳性率［6］，属于跨膜蛋白，表达于细胞膜表面［1］，利于与ADC抗体部分的结合，ADC药物与TF结合后，可高效内化至溶酶体［22］，是ADC理想的靶抗原。

4.1 TF ADC的种类和研发进程

4.1.1 TV商品名Tivdak，是全球首个获批用于治疗R/MCC的ADC，也是目前惟一获批上市的TF ADC。由靶向TF的人源化IgG1抗体、强效细胞毒性药物MMAE（monomethylauristatin E）及蛋白酶可切割的连接子构成。其抗癌机制包括：（1）MMAE介导的细胞毒性。（2）抗体Fc段介导的细胞毒性，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）。（3）抑制TF：FⅦa复合物介导的细胞信号传导，进一步增强抗肿瘤作用［22］。

有关TV的最早的临床研究是Ⅰ/Ⅱ期innova TV 201研究，该研究确定的推荐剂量为每3周2.0 mg/kg。研究显示TV在R/M CC的客观缓解率（objective response rate，ORR）为26.5%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为4.2个月［23］。innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6是继innovaTV201后开展的全球多中心Ⅱ期临床研究，纳入既往接受过≤2次全身化疗的R/M CC患者。研究显示ORR为24%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为72%，中位PFS为4.2个月，中位总生存期（overall survival，OS）为12.1个月［24］。基于上述研究结果，2021年9月20日，FDA加速批准TV用于R/M CC患者。2022年NCCN指南首次推荐TV用于≥2线R/M CC患者的治疗，2025年起NCCN指南又将其作为≥2线R/M CC患者治疗的“首选”推荐之一（证据等级1）［25］。

innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057是一项全球性、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，比较TV与研究者选择的化疗方案在2线或3线R/M CC患者中的疗效。主要研究结果显示与化疗组相比，TV可使死亡风险下降30%（HR 0.70），中位OS显著延长（11.5个月vs.9.5个月），次要终点ORRTV组明显提高（17.8%vs.5.2%），中位PFS明显延长（4.2个月vs.2.9个月，HR 0.67）［26］。

评估TV联合治疗R/M CC的innovaTV 205/ENGOTcx8/GOG-3024研究正在进行中。该研究的剂量扩大队列包括D队列：一线TV+卡铂；E队列：一线TV+帕博利珠单抗；F队列：2线/3线TV+帕博利珠单抗。其中期研究显示D队列ORR为55%，中位PFS为6.9个月。E队列ORR为41%，中位PFS为5.3个月。D、E队列OS数据尚未成熟。F队列ORR为38%，中位PFS为5.6个月，中位OS为15.3个月［27］。2025年NCCN子宫颈癌指南推荐TV联合帕博利珠单抗用于PD-L1阳性R/M CC（证据等级2A）［25］。

此外，innovaTV 207等探索TV在其他实体瘤的疗效与安全性的临床研究正在进行中。2024年ASCO会议报道innovaTV 207 Part C有关头颈部鳞癌的数据，2~4线的ORR为32.5%，2~3线的ORR为40.0%［28］。

4.1.2其他

临床在研TF ADC MMRG004A、XB002、XNW28012、AMT-754是另外几款正在进行临床研究的TFADC。其中MMRG004A、XB002的payload都是MMAE，XNW28012、AMT-754的payload都是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。相关的研究数据较少或尚未报道，期待研究结果发布。

4.1.3其他

临床前在研TF ADC除上述TF ADC外，研究者还研发了其他TF ADC如Anti-human TF（clone 1849）MMAE、anti-TF-NC-6300、SC1-DM1、SC1-MMAE，并在基础研究中探究其抗肿瘤活性。

4.2 TF 

ADC常见的不良反应及处理ADC靶向肿瘤作用降低了传统化疗的不良反应，然而在使用过程中仍存在脱靶毒性、靶标毒性和其他难以预知的不良反应。目前TFADC常见不良反应数据主要来自TV相关的临床研究，大致如下。

4.2.1血液学不良反应

4.2.1.1血红蛋白减少

是TV最常见的不良反应。接受TV治疗的血红蛋白降低发生率为41%，其中≥3级为7%［26］。根据贫血的严重程度及患者的症状进行治疗。≥3级且伴有严重症状可输注红细胞，有缺铁者可以补充铁剂［29］。

4.2.1.2中性粒细胞减少

是TV常见不良反应。接受TV治疗的中性粒细胞减少发生率为16%，≥3级为3.3%［26］。≥3级中性粒细胞减少症患者可给与粒细胞集落刺激因子（GCSF）进行治疗，直至恢复至中性粒细胞减少≤2级。出现3级中性粒细胞减少伴发热或≥4级中性粒细胞减少的患者应给予G-CSF及抗生素治疗。如未恢复应暂停给药，停药6周以上则终止治疗。对于中性粒细胞减少性发热风险较高的患者可用药后给予G-CSF进行预防性治疗［29］。4.2.2周围神经病变多见于以MMAE或其类似物为载药的ADC中，接受TV治疗的周围神经病变发生率为38%，≥3级为6%［26］。至发生周围神经病的中位时间为2.4个月。在发生周围神经病的患者中，末次随访时18%的患者完全痊愈，21%的患者部分改善［30］。发生2级周围神经病变，应暂停给药直至≤1级，并在下个周期用药适当减少剂量；可给予各种B族维生素营养神经治疗缓解症状；建议完善肌电检查，如提示免疫相关的神经损伤可考虑糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂治疗。发生≥3级的周围神经病应永久停药。

4.2.3眼部不良反应

TV可引起严重眼部不良反应，包括innovaTV 301在内的6项临床研究共425例复发或转移性子宫颈癌患者55%发生眼部不良反应。大部分眼部不良反应≤2级，仅3.3%为≥3级。以结膜炎、角膜炎、干眼多见，至首次发生眼部不良反应的中位时间为1.2个月。在发生眼部事件的患者中，末次随访时59%的患者完全痊愈，31%

的患者部分改善［30］。

可采取以下措施防治眼部不良反应：（1）治疗开始前、前9个周期每次用药前、有临床指征时由眼科医生对患者进行眼科检查。（2）使用皮质类固醇滴眼液、眼血管收缩剂滴眼液，以及冷敷眼罩等进行预防。（3）监测眼毒性，当发生眼部不良反应时，视具体情况采用相应的治疗方案［30］。

4.2.4肝脏不良反应

TV可以引起天冬氨酸转移酶、丙氨酸转氨酶升高，发生率30%~34%，但3~4级转氨酶升高率仅2.5%~3.3%。血清转氨酶升高≤2倍，可予口服护肝药，升高＞2倍，可予静脉护肝药。如血清转氨酶水平升高达到3级，应暂停用药［30］。

4.2.5出血

出血也是TF ADC常见的不良反应。innovaTV 301报道的包括鼻出血在内的出血不良事件发生率达51%，大部分为1~2级，≥3级发生率为4%［26］。至发生出血的中位时间为0.3个月。在发生出血的患者中，末次随访时71%的患者完全痊愈，12%的患者部分痊愈［30］。发生出血不良反应需根据具体情况给予相应处理。发生任何级别的肺或中枢神经系统出血，则永久停药。其他部位的≤2级出血，则暂停给药直至痊愈，然后予相同剂量重新给药。其他部位3级出血，如首次发生，则暂停给药直至痊愈，然后予相同剂量重新给药；再次发生，则永久停药。其

他部位4级出血，一旦发生，应永久停药［30］。

4.2.6消化道不良反应

包括恶心、呕吐、便秘、腹泻等，多数为轻度消化道反应，若发生严重消化道反应需要密切关注并积极处理。建议采用中-高致吐性止呕方案预防恶心、呕吐的发生。发生便秘、腹泻者予以相应对症处理［26，30］。

4.2.7其他

尽管肺部不良反应、皮肤不良反应、输液反应等发生率较低，但也有致死性不良反应报道，在用药过程需要辨识及处理，必要时停药［30］。

5结语与展望

TF在肿瘤中表达升高，影响肿瘤的增殖、血管生成和转移，与其进展及不良预后相关［31-33］。当前，多种针对TF的靶向治疗策略正在开发。近年来，靶向TF的ADC药物崛起，为肿瘤治疗开辟了颇具前景的新方向。TV是目前惟一上市的TF ADC，已获批应用于复发或者转移性子宫颈癌的治疗。得益于粤港澳大湾区“药械通”政策，TV可在中山大学孙逸仙纪念医院等粤港澳大湾区医院使用。此外，尚有多个TF ADC处于临床前及临床研究中。商品化TF检测试剂盒的开发、TF ADC联合免疫等其他治疗的探索、最佳获益人群的确定是未来重要的研究方向。TV等TF ADC在真实世界中应用数据较少，在临床应用中应严格把握适应证并对药物相关不良反应进行全面评估和科学处理，才能有助于保证患者肿瘤治疗效果和生存质量。

参考文献略。

来源：中国实用妇科与产科杂志2025年9月第41卷第9期

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