口腔病原体通过移位定植胰腺，经微生物直接作用、代谢产物调控及肠⁃胰腺轴介导三重途径参与胰腺癌、胰腺炎及糖尿病进程。临床研究证实牙周炎显著增加胰腺癌风险，口腔菌群特征可助力胰腺癌早期诊断及糖尿病无创筛查。本文系统解析“口腔⁃胰腺轴”理论的科学基础，阐明口腔菌群与胰腺疾病的互作机制，为提升胰腺疾病防治效率提供新路径。

常见的胰腺疾病包括胰腺炎、胰腺癌和糖尿病，其高发病率与致死率给社会带来了巨大的健康和经济负担。传统理论认为胰液的强碱性环境和内含多种蛋白酶的特性使胰腺维持无菌状态，但近年来微生物组学研究的飞速发展揭示出胰腺组织内存在独特的微生物群落，其组成与口腔、肠道菌群存在密切关联。“口腔⁃胰腺轴”理论由此确立为胰腺疾病研究的新范式。目前学界根据现有证据提出三大潜在机制假说阐释口腔菌群调控胰腺疾病进程：（1）牙周病原体可直接移位至胰腺组织，通过分泌毒力因子或激活模式识别受体引发慢性炎症；（2）口腔菌群失调衍生的局部过量短链脂肪酸等代谢产物可能通过循环系统扩散，诱导胰腺组织内氧化应激与免疫抑制；（3）口腔菌群可重塑肠道微生态，间接经肠道⁃胰腺轴影响胰腺功能。现有的临床研究进一步佐证，特定牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）的高血清抗体水平与胰腺癌风险增加相关；2型糖尿病特异性口腔菌群标志物则显示出80%的无创诊断效能。本文系统整合口腔⁃胰腺轴机制研究，评估其在胰腺癌、急性胰腺炎、糖尿病3类胰腺疾病中的诊疗潜力，为开发靶向性干预策略提供理论依据。

一、口腔⁃胰腺轴的作用机制

1.微生物移位与直接作用机制：传统观点认为胰腺是无菌器官，但近几年研究证实胰腺组织存在独特微生物群，其定植机制与口腔、肠道菌群的异位迁移密切相关。Geller等检测113例胰腺导管腺癌组织，发现76%样本细菌阳性（正常组织阳性率15%），且优势菌群如γ⁃变形菌纲、肠杆菌科和假单胞菌属均为口腔、肠道共生菌，提示胰腺组织内微生物定植的可能性。Gaise等进一步在胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤囊液中发现口腔细菌显著富集，这表明口腔菌群可能通过定植胰腺来影响胰腺疾病的进展。

生理条件下，人类每日会有1 500~2 000次的吞咽动作将口腔细菌沿消化道输送至十二指肠，这些细菌可在沿途的消化道定植。病理条件下，十二指肠内的细菌可经Oddi括约肌逆流入胰管参与胰腺微环境调控。Del Castillo通过16s rRNA测序证实胰腺细菌谱与十二指肠细菌谱高度相似，并在多个样本中检出梭杆菌属、普雷沃氏菌属、韦荣氏球菌属和嗜血杆菌属等典型口腔菌群。动物实验亦证实，口服绿色荧光蛋白标记的微生物30 min后便可在小鼠胰腺实质中检出，为口腔菌群在胰腺内定植提供了一定的证据。Chung等分析52例人源样本发现口腔与胰腺存在73个共享扩增序列变异（amplicon sequence variants, ASVs），且癌变组织中卟啉单胞菌属丰度显著升高。牙龈卟啉单胞菌是常见的口腔机会致病菌，已有研究发现，口腔与胰腺癌变组织内牙龈卟啉单胞菌的丰度显著高于癌旁正常组织。以上研究说明口腔菌群可通过消化道转移至胰腺，并一定程度上与胰腺的病变有关。

除消化道途径外，口腔微生物还可通过血行扩散进入胰腺。口腔黏膜血管分布密集，这使得牙周病原体易通过炎症性牙周组织进入血液循环并影响包括胰腺在内的全身器官。临床证据表明，冠状动脉粥样硬化患者的斑块内存在23种口腔相关细菌。Lei等在大鼠脑血管内发现牙龈卟啉单胞菌样微生物，提示其可能通过血脑屏障侵入神经系统。在近期的研究中，Wang等发现1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）患者的血液微生物组与口腔菌群部分重叠，为细菌的迁移提供了生物学基础。此外，他们发现如鞘氨醇属、柄杆菌属等具有诱导炎症能力的细菌，更容易进入T1DM患者的血液，表明口腔菌群一定程度上通过循环系统参与了T1DM相关的炎症过程。Kim等在胰腺癌患者血液中观察到来自口腔与肠道的细菌外泌体（extracellular vesicles，EVs），其中瘤胃球菌科UCG⁃014、毛螺菌科NK4A136组等6类细菌显著富集，提示其可能携带遗传物质参与远端致癌信号传递，但具体调控机制仍待阐明。胰腺细菌定植的另一个潜在机制是通过肠道菌群的转运。利用无菌小鼠建立的人类口腔菌群相关模型证明，口腔菌群可重塑小鼠的小肠菌群。鉴于肠道与胰腺通过淋巴系统解剖连通，且已有研究证实胃肠道微生物群可转移至肠系膜淋巴结，因此，这为口腔菌群可能通过淋巴引流途径定植胰腺的假设提供了支持。但目前该位移途径缺乏直接证据，其真实性需要进一步探索。

尽管多方研究揭示了微生物移位的可能路径，但胰腺微生物的起源仍存争议。在一项无菌小鼠的实验中，生理条件下，胰腺没有被细菌定植，而肠道屏障功能受损的慢性胰腺炎模型小鼠的胰腺中也未检测到细菌，提示微生物异位可能需伴随特定病理条件，如胰腺分泌功能下降或局部免疫抑制。虽然存在争议，目前多数研究仍指向口腔菌群可以通过消化道途径或血行移位影响胰腺微生物群落，未来需深入解析微生物定植机制及其与疾病的直接或间接关联。

2.代谢产物介导的调控网络：短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）作为口腔菌群的核心代谢产物，可通过局部和系统性途径调节胰腺微环境。其生物合成主要依赖碳水化合物水解及氨基酸代谢，即碳水化合物经微生物发酵转化成单糖，进而通过磷酸戊糖途径、糖酵解途径转化为丙酮酸，再由特定功能菌属介导SCFAs生成。此外，口腔细菌可利用唾液黏蛋白作为替代底物，或通过蛋白分解菌（放线菌、维氏菌等）分泌蛋白酶、肽酶降解蛋白质，经脱氨作用合成SCFAs。

生理状态下SCFAs参与口腔局部代谢，但其过量积累则成为菌群失调标志，可直接促进牙周病原体增殖、诱导口腔黏膜细胞毒性损伤。临床研究证实，牙周炎患者龈沟液中乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐浓度显著高于健康对照者，这些物质可经炎症牙龈组织进入循环系统，触发系统性低度炎症并潜在参与胰腺病理进程。SCFAs的病理作用机制包含3个层面：（1）直接细胞损伤。体外实验表明，12.5 mmol/L SCFAs混合物可诱导人牙龈成纤维细胞凋亡；丁酸盐通过上调CASP3/GSDME表达诱发细胞焦亡，并显著抑制连接蛋白（Cx26/Cx43）、黏附分子（ICAM⁃1）及紧密连接蛋白（CLDN1/CLDN4）表达，破坏上皮屏障完整性，为代谢物远处转移创造条件。（2）全身炎症级联反应。动物模型显示，牙龈注射丁酸盐可致血液中GADD153蛋白及Ca²⁺浓度升高，激活半胱氨酸蛋白酶与NF⁃κB通路，通过内质网应激诱发凋亡及全身炎症；牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）产生的丁酸盐还能激活游离脂肪酸受体2（free fatty acid receptor 2, FFAR2），招募中性粒细胞释放活性氧及促炎因子。Nouri等对1 054例样本的分析表明，口腔菌源SCFAs变化与胰腺癌风险相关，且吸烟、饮酒可通过调节FFAR2及细胞因子浓度放大全身免疫反应。（3）肠道菌群介导的间接影响。口腔机会致病菌（如缓症链球菌、牙龈卟啉单胞菌）在肠道定植后，可改变SCFAs代谢谱，小鼠模型中表现为粪便丁酸盐水平显著降低，伴随葡萄球菌、拟杆菌扩增及乳杆菌耗竭；人体研究进一步揭示，毛螺菌科等丁酸盐生产者能通过生态位竞争抑制口腔菌肠道定植。

值得注意的是，与口腔局部SCFAs积累所呈现的病理效应形成对比，肠源性SCFAs在胰腺炎、胰腺癌及糖尿病等疾病中被观察到具有潜在的保护作用。这种功能差异可能与作用部位的微环境特征及宿主结构适应性有关。尽管肠道内SCFAs浓度维持在20~140 mmol/L的较高水平，但肠黏膜单层柱状上皮组织具备完整的单羧酸转运系统，能够有效吸收和代谢SCFAs；相较而言，口腔黏膜缺乏调节SCFAs水平的能力，从而维持较高的局部浓度。同时，较厚的肠道黏液层可能在一定程度上缓解了高浓度SCFAs可能产生的不利影响。研究表明，慢性胰腺炎患者与动物模型中都显示出产SCFAs的革兰阳性菌群丰度下降的现象，且这种变化与疾病严重程度存在相关性。而补充SCFAs与胰腺纤维化程度改善、单核细胞浸润减少及巨噬细胞M2极化受限等表现相关，其机制可能涉及肠道屏障功能的调节。在急性胰腺炎背景下，SCFAs水平的变化与肠道菌群重建、炎症反应调节等过程存在联系。对于胰腺癌，部分研究提示SCFAs可能通过组蛋白去乙酰化酶抑制途径，促进肿瘤细胞分化及增殖抑制。在糖尿病方面，肠源性SCFAs也被认为可能参与葡萄糖稳态的调节过程，其中涉及胰高血糖素样肽1（glucagon⁃like peptide⁃1, GLP⁃1）分泌、胰岛素敏感性等机制。这些发现共同提示，SCFAs的生物学效应可能依赖于其产生的局部环境与作用背景。

口腔菌群失调引发的SCFAs代谢紊乱，可能成为系统免疫调节的一个重要环节。其潜在机制在于过量SCFAs所致的上皮屏障完整性被破坏，可促进微生物相关分子模式进入循环系统。这些代谢物可作为一种信号，通过激活免疫细胞表面的FFAR2等受体，参与中性粒细胞募集与局部炎症反应的调节；同时，这种代谢紊乱与肠道菌群变化可能存在协同作用，共同影响NF⁃κB等先天免疫通路的活化状态。上述由SCFAs参与塑造的慢性炎症背景，被认为与胰腺肿瘤微环境中的T细胞功能抑制及免疫抑制性细胞积累存在关联。在此基础之上，口腔菌群的免疫调控作用得以进一步放大。

3.免疫与炎症调控：口腔菌群通过慢性炎症与免疫逃逸机制参与胰腺癌病理进程，其中牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎的核心病原体与胰腺癌风险增加显著相关。该菌分泌的牙龈蛋白酶通过破坏补体系统、降解抗菌肽及抑制吞噬功能逃避免疫清除，驱动持续性炎症。动物实验进一步揭示，牙龈卟啉单胞菌灌胃可致胰腺癌模型小鼠中性粒细胞浸润增加而CD8⁺T细胞减少，其机制涉及趋化因子诱导的中性粒细胞弹性蛋白酶释放，形成免疫抑制性肿瘤微环境。同时，口腔菌群失调还可通过降低SCFAs/FFAR2表达，激活TNFAIP8及IL⁃6/STAT3促癌通路。革兰阴性菌（如牙龈卟啉单胞菌）的脂多糖经Toll样受体4 (Toll⁃like receptor 4, TLR4)激活先天免疫，该受体在胰腺癌组织特异性高表达。TLR4通过髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response protein 88, MyD88）依赖性与非依赖性双通路激活NF⁃κB信号，MyD88依赖性通路促进癌变，而阻断TLR4/TRIF及MyD88非依赖通路可抑制肿瘤发展。胰腺菌群的整体作用亦获证实——细菌消融能减少髓源抑制细胞、促进M1巨噬细胞分化及CD4⁺/CD8⁺T细胞活化，实现肿瘤微环境免疫重编程。

尽管有上述诸多发现，口腔菌群失调和胰腺癌仍有可能是全身慢性炎症驱动的平行事件。牙周炎与各种慢性炎症性疾病（包括糖尿病、心血管疾病、肥胖症和代谢综合征等）相关，但其是否具有因果关系、抑或仅为全身炎症的共同表现仍存争议。值得注意的是，慢性胰腺炎及吸烟、饮酒、肥胖等风险因素均可通过升高循环炎症标志物（如CRP、IL⁃6）协同促进胰腺癌发生，提示多重病因可能共享炎症介导的致癌通路。

二、口腔菌群在胰腺疾病诊断与治疗中的作用

1.胰腺癌：近年来，人们对口腔菌群与胰腺癌的关联愈发关注，口腔组织相较于粪便更加方便的采样优势使其成为疾病早期检测与治疗干预的新兴研究方向。研究表明，牙周病、牙齿脱落等口腔健康问题与胰腺癌风险显著相关，其机制与特定病原体（如牙龈卟啉单胞菌）介导的全身炎症和免疫失衡相关。Fan等对732例受试者的前瞻性分析表明，携带牙龈卟啉单胞菌和放线菌聚集杆菌分别使胰腺癌风险增加1.60倍（95%CI 1.15~2.22）和2.20倍（95%CI 1.16~4.18），而变形菌门/钩端螺旋体属丰度升高则呈保护效应（OR为0.87~0.94）。Michaud等进一步发现，特定牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）的高血清抗体水平与胰腺癌风险增加相关，且独立于吸烟和糖尿病等混杂因素。这些结果在口腔样本采集自胰腺癌确诊前10年的前瞻性设计中得以验证，这表明肠道菌群可作为胰腺癌的诊断因素。值得注意的是，牙周病的致癌效应具有人群异质性，来自中国台湾的队列研究显示，65岁以上患者风险显著提升（HR=1.55, 95%CI 1.02~2.33），但65岁以下人群无统计学相关性（HR=0.83），提示累积性炎症负荷是关键调节因素。

在胰腺癌诊断上，基于口腔微生物的标志物模型展现出高潜力。Farrell等通过人类口腔微生物鉴定微阵列构建模型，以延长奈瑟菌、缓症链球菌下降及格氏颗粒链菌上升为特征，实现区分胰腺癌患者与健康对照者的灵敏度为96.4%、特异度为82.1%，且格氏颗粒链菌在胰腺癌组较慢性胰腺炎组显著富集。日本多国研究则以厚壁菌门、链球菌属等18种菌为标志物建立模型，其内部验证的AUC值达0.82（95%CI 0.75~0.89），但中国的队列研究发现链球菌属在胰腺癌患者唾液丰度升高，与日本报告中下降趋势矛盾，提示微生物标志物表达可能受地域性混杂因素调控，如膳食模式、宿主遗传背景等变量的系统性干扰。

胰腺癌治疗过程中，口腔菌群与化疗毒性的相互作用逐渐被重视。11%~40%的化疗患者发生口腔黏膜炎，其发病与具核梭杆菌、梭菌属及口腔普雷沃菌的富集以及口腔保护性共生菌的耗减显著相关，机制涉及TNF⁃α/CXCL2促炎释放及PMAIP1/NOXA介导的上皮凋亡。临床应用证实，罗伊乳杆菌DSM 17938等益生菌可抑制TLR4/NF⁃κB通路并调节Bax/Bcl⁃2平衡，显著降低口腔黏膜炎发生。口腔菌群移植（oral microbiota transplantation, OMT）作为与粪菌移植原理相似的新型微生物疗法，展现出治疗口腔黏膜炎的潜力。临床前研究表明，OMT在动物模型中能有效重构口腔菌群结构，促进口腔上皮及舌乳头组织再生，并减少黏膜局部的白细胞浸润。Goloshchapov等首次报道OMT成功应用于婴儿化疗相关口腔黏膜炎的临床案例，OMT干预后，患者仅在进行自体造血细胞移植后出现1级口腔黏膜炎症，16s rRNA基因测序结果显示，葡萄球菌科、微球菌科和黄色杆菌科丰度下降，同时链球菌科及部分其他菌群的相对丰度增加，最终实现临床症状缓解，为OMT的可行性提供了初步证据。但目前尚无OMT治疗成年癌症患者口腔黏膜炎的临床研究报道，其安全性和临床应用价值仍需前瞻性试验验证。

尽管口腔菌群与胰腺癌的研究取得进展，其临床转化仍面临多重挑战。人群异质性限制了诊断模型的普遍适用性。Stolzenberg⁃Solomon等发现牙齿脱落仅与男性吸烟者的胰腺癌风险相关（HR=1.63，95%CI 1.09~2.46），而Michaud等研究显示牙周病的致癌效应在严格校正吸烟、糖尿病等混杂因素后仅于特定职业亚群（男性医务人员）中显现出统计学显著性。除此之外，口腔菌群动态变化与胰腺癌的因果链条尚未明确，亟需通过纵向队列研究整合多组学技术（如代谢组学与单细胞转录组测序）深入解析。未来研究需聚焦于开发标准化采样与分析流程、探索菌群⁃宿主互作具体机制，并推进靶向调控策略的临床转化研究，以期通过口腔⁃胰腺轴的干预改善胰腺癌的诊疗现状。

2.胰腺炎：口腔菌群在胰腺炎病理进程中的作用逐渐受到关注，其在急性和慢性胰腺炎中均展现出潜在影响。在急性胰腺炎中，尽管直接作用机制证据尚属空白，但临床研究已揭示其口腔菌群的特征性变化。Liu等发现急性胰腺炎患者口腔菌群多样性增加，其中链球菌、奈瑟氏菌等有益菌减少，而普雷沃特氏菌、韦荣氏菌等条件致病菌富集，且这些变化与疾病严重程度相关，提示口腔菌群或可作为急性胰腺炎无创诊断与严重程度分级的生物标志物。

相较于急性胰腺炎，口腔菌群在慢性胰腺炎持续性炎症中的作用，是深入探索其发病机制的一个新视角。研究表明，慢性胰腺炎患者的口腔菌群整体结构与健康对照者存在显著差异，提示其可能伴随口腔菌群失调。这些口腔来源的病原体可能通过血液循环或消化道迁移至胰腺，携带的病原相关分子模式可激活胰腺组织中的模式识别受体，触发NF⁃κB等炎症通路，促进炎症递质释放，从而加剧胰腺纤维化进程。此外，口腔菌群失调引起的全身性炎症状态，可能通过升高循环促炎因子水平，间接参与慢性胰腺炎的持续性炎症微环境塑造。

虽然当前研究仍以肠道菌群为中心，但口腔作为微生态易位的重要源头，其菌群变化与胰腺炎发生发展的关联已不容忽视。未来研究需结合动物模型与临床样本，深入解析口腔特定菌种在胰腺炎中的定植能力及其局部免疫调节机制。

3.糖尿病：糖尿病作为一种以高血糖为特征的代谢性疾病，其患病率呈显著上升趋势。据国际糖尿病联合学会统计，2019年20~79岁人群糖尿病患病率已达到9.3%（约4.63亿人），预计2045年将攀升至10.9%（7亿人）。牙周炎被确认为糖尿病第六大并发症，临床研究表明糖尿病患者牙周炎发病率显著升高。近期的一项系统综述显示，糖尿病使牙周炎的发生风险增加34%。而这种发病率的提高仅出现在血糖控制不佳的人群中，这可能与高血糖状态下的系统性炎症水平升高有关。值得注意的是，牙周炎可能增加糖尿病患病风险并加剧血糖控制难度。在非糖尿病人群中，牙周炎患者空腹血糖、糖化血红蛋白和胰岛素抵抗指数显著高于牙周健康者，提示牙周炎可能与糖尿病的风险升高有关。流行病学数据显示，慢性牙周炎的严重程度与糖尿病发病率呈线性正相关，牙周组织破坏程度最严重组的糖尿病风险约为最健康组的4.8倍（95%CI 2.7~8.5）。此外，多项临床研究显示，糖尿病伴牙周炎患者的血糖控制情况较牙周健康者差。因此，糖尿病与口腔健康存在双向关联，而口腔菌群作为关键的生态媒介，不仅揭示了病理机制的复杂性，更在临床应用中展现出诊断和治疗的双重潜力。

Liu等采用16s rRNA测序分析发现，24例2型糖尿病患者与21例健康个体的唾液微生物组成存在显著差异，基于此构建的随机森林模型达到80%准确率，该结果揭示了糖尿病患者唾液微生物群落特征。Yang等通过进一步对比健康者、首次诊断糖尿病患者和接受不同治疗的糖尿病患者的唾液微生物组，证实糖尿病患者的唾液微生物多样性显著低于健康人群，并识别出与药物治疗相关的菌群变化特征。这些研究为探索口腔菌群在糖尿病无创诊断中的价值提供了科学依据。

2型糖尿病患者的口腔菌群变化为牙周疾病早期识别提供新视角，研究证实即使口腔健康的2型糖尿病患者，其唾液及龈下菌群多样性和组成已发生显著改变。通过龈下菌斑测序分析发现，此类患者牙周病原体（包括牙龈卟啉单胞菌、齿状密螺旋体及核梭杆菌）的丰度较健康人群显著升高，为针对糖尿病群体的牙周病靶向防治策略奠定理论基础。进一步研究表明，特定口腔菌属可能成为糖尿病并发症的潜在诊断标志物。Zhang等通过分析30例慢性牙周炎患者（15例伴糖尿病肾病，15例无肾病）的唾液样本，发现伴肾病组的月形单胞菌属丰度显著高于无肾病组（P=0.007），提示该菌属变化可能与糖尿病肾病的病理进程相关。

鉴于牙周疾病可能通过炎症途径影响胰岛素敏感性并干扰血糖调控，早期预防口腔病变和加强口腔健康管理对改善糖尿病预后具有重要意义。当前牙周炎的核心治疗仍以机械清除龈上和龈下菌斑为基础，可联合全身抗生素、抗炎药物或口腔含漱剂等辅助疗法控制感染、减轻炎症。需注意的是，这些传统干预措施的效果常呈现短期性，口腔菌群落持续性失衡易导致疾病复发。目前初步证据表明，结合生活方式调整及靶向口腔菌群失调或可成为辅助维持口腔生态平衡的探索性策略，但其长期临床效益仍需更多高质量研究验证。

三、挑战与未来方向

综上所述，口腔⁃胰腺轴的提出为胰腺疾病研究开辟了新视角，但其科学阐释与临床应用仍面临多重挑战。当前研究普遍受限于样本量小、单中心设计及方法学异质性。技术层面，现阶段16s rRNA测序的属级分辨率难以阐明微生物功能及菌株特异性作用，且高变区选择差异可能显著影响标志物检测结果。临床转化层面，标准化瓶颈与安全性风险并存。唾液与咽拭子采样导致的菌群检测偏差可能引发误诊，亟需统一采样与冻存流程。国家与人群间口腔菌群存在差异，要考虑口腔菌群诊断模型的人群异质性。菌群干预的长期生态效应亦需警惕，如抗菌肽导致耐药基因富集，或益生菌加剧小肠细菌过度生长。未来研究可依托跨区域多中心队列验证生物标志物效能，通过随机对照试验评估益生菌、菌群移植及工程菌株的临床价值，同时致力于构建多维体系以推动技术突破与临床转化，积极探索引入人工智能与机器学习技术，通过整合微生物组、代谢组与临床多维数据，构建更精准的诊断模型及免疫治疗疗效预测工具。在干预手段上，合成生物学改造的功能菌株可能成为重要方向，通过工程化设计使其获得靶向递送药物、精准调节局部免疫微环境等潜在功能。此外，还需建立相应的伦理审查与安全性监测框架。这些努力或将推动建立基于“微生物⁃宿主共生平衡”的胰腺疾病精准防治新模式。