今日研读

尽管循环肿瘤DNA（ctDNA）微小残留病（MRD）在肿瘤预后预测中展现出重要价值，但对于早期或局限性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在根治性治疗后准确预测失败风险以指导个性化治疗仍面临挑战。本研究旨在利用全球数据资源开发并验证一种可解释的人工智能辅助模型。

本研究从6个队列中收集了接受手术或根治性放化疗的I-III期NSCLC患者的液体活检数据、基于血液的基因组改变、临床病理特征和生存结局。PRIME（基于ctDNA-MRD、突变及临床治疗特征的可解释机器学习进展风险预测模型）通过4个队列中的6种机器学习算法进行训练，并在2个独立队列中进行验证。采用曲线下面积（AUC）评估模型性能，通过SHapley加法解释（SHAP）对模型进行解释。此外，利用来自癌症基因组图谱的430例II-III期NSCLC患者肿瘤组织的全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS）数据以及1149例受试者的RNA测序（RNA-seq）数据，旨在验证外周血中检出的基因突变的预后价值，并深入探究其潜在作用机制。

本研究对包含来自493例患者的781份血液样本的全球数据集进行了分析。结果显示，临床分期、治疗前ctDNA、治疗后MRD、血液中Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）、丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）基因突变，以及治疗方式与疾病进展风险存在显著相关性，上述指标均被纳入模型训练。

WES/WGS和RNA-seq证实了KEAP1、STK11和CDKN2A突变的不良预后效应，其特征为肿瘤微环境受抑制和体液免疫减弱。

神经网络（NN）模型在训练集（AUC=0.85，95% CI：0.81-0.89）和验证集（AUC=0.82，95% CI：0.74-0.89）中对治疗失败风险的预测表现最优。SHAP分析表明，MRD（+0.306）、治疗方式（+0.128）和治疗前ctDNA（+0.043）位列贡献度前三名。NN-PRIME的表现优于单一的液体活检生物标志物和临床治疗特征，并且在不同的临床场景中都展现出稳定的稳健性。