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1 新版指南主要更新
新版指南更新如下:(1)新增ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润(LVSI)保留生育患者路径,可行锥切加前哨淋巴结活检或盆腔淋巴结切除术,要求整块切除,至少1 mm阴性切缘。阴性切缘不足1 mm者需再次锥切或行子宫颈切除术。(2)经锥切确诊的ⅠA2~ⅠB1期并满足下列所有条件,保留生育功能者可行前哨淋巴活检或盆腔淋巴切除,新版完善了低危患者标准:①无LVSI;②锥切切缘阴性(至少1 mm);③鳞癌(任何级别)或普通类型腺癌(G1或G2);④肿瘤≤2 cm;⑤浸润深度≤10 mm;⑥影像学无子宫颈外转移。(3)不保留生育功能的ⅠA2~ⅠB1期患者,满足下列所有条件可行前哨淋巴活检或盆腔淋巴切除和A型子宫切除术:①最好经锥切诊断;②最好无LVSI;③最好锥切切缘阴性;④鳞癌(任何分级)或普通类型腺癌(G1或G2)(首选)或腺鳞癌;⑤肿瘤≤2 cm;⑥锥切标本中肿瘤浸润深度<10 mm;若未行锥切,需
2 手术分期
仍采用 2018 FIGO手术分期,影像学和手术病理评估均纳入分期。
3 手术原则
子宫颈癌手术范围按分期进行分层。推荐采用Q-M分型取代Piver分型。
3.1 锥切和A型子宫切除术 ⅠA1 期无 LVSI 患者淋巴结转移率小于1%。保留生育功能者可行锥切[首选冷刀,子宫颈环形电切除术(LEEP)如能达到整块切除和足够的切除范围也可接受],锥切切缘要求至少有1 mm的阴性距离,切除深度至少为10 mm,已生育者可增加到18~20 mm,推荐同时做子宫颈管搔刮。不保留生育功能者可行A型子宫切除术;ⅠA1期伴LVSI者需加做SLN显影或盆腔淋巴结切除。符合所有保守性手术条件的ⅠA2~ⅠB1期保留生育功能者,锥切加SLN或淋巴结切除术是合理的策略。不保留生育功能者可行A型子宫切除术加SLN或淋巴结切除术。
3.2 根治性经阴道或经腹子宫颈切除术加
3.3 经腹广泛性子宫切除术 是ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2、部分ⅠB3~ⅡA2的标准和推荐治疗程序(1类证据)。与A型子宫切除术相比,广泛性子宫切除术(B型或C型)切除更宽的子宫颈旁和子宫骶韧带以及阴道上1~2 cm。微创广泛性子宫切除术与较低的无进展生存率(DFS)和较低的总生存率(OS)相关。机器人辅助腹腔镜和开腹比较的研究正在进行中。
3.4 早期、低危患者的保守性手术 符合所有保守性手术标准[见前述第1部分新版指南更新(3)部分内容]的ⅠA2~ⅠB1期患者可选择A型子宫切除术联合SLN或双侧盆腔淋巴结切除术。对于胃型腺癌、透明细胞癌和小细胞神经内分泌癌等更具侵袭性的组织学类型,目前尚未开展保守性手术的临床研究。
3.5 腹主动脉淋巴结切除 通常到达肠系膜下动脉(IMA)的水平,可根据临床和影像学结果调整上界手术范围。
3.6 ⅡB期及以上的晚期病例 通常不采用手术治疗,放疗资源缺乏的少数地区可考虑广泛性子宫切除术或新辅助化疗后广泛性子宫切除术。
3.7 盆腔器官廓清术 适用于放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。对初治患者仅适用于存在盆腔放疗禁忌者。
3.8 SLN 前瞻性研究普遍支持在Ⅰ期、肿瘤≤4 cm子宫颈癌患者中进行SLN以避免系统性盆腔淋巴结切除术。病灶<2 cm时检测率和显影效果最好。操作时可直接在子宫颈的3和9点或3、6、9、12点注射染料直接肉眼观察或放射性胶体锝-99m(99mTc)使用γ探测器探测或通过注射
4 病理原则
4.1 病理评估内容 包括子宫切除类型、肿瘤位置、肿瘤最大径线、组织学类型和分化程度、间质浸润深度、肿瘤宽度范围、手术切缘状态、LVSI、其他组织器官累及(宫旁、阴道残端、输卵管、卵巢、腹膜、大网膜等)、淋巴结(独立肿瘤细胞、微转移和宏转移的数量)。
4.2 推荐检测项目 复发、进展、转移患者推荐PD-L1、HER2免疫组化(IHC)检测±FISH;为患者提供免疫治疗和靶向抗HER2治疗选择。建议采用美国食品药品监督管理局(FDA)批准的检测方法或在CLIA认证实验室检测[至少包括HER2、错配修复(MMR)/微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)检测、NTRK和RET检测],以寻找罕见的泛肿瘤靶向治疗机会。子宫颈腺癌推荐人乳头瘤病毒(HPV)检测,首选原位杂交或分子检测,亦可使用p16检测代替。
4.3 鳞癌 为最常见的病理类型,90%以上的子宫颈鳞癌为HPV相关,其中HPV16或 18是最常见类型。HPV相关鳞癌常于70岁及以后发病,多为晚期,可能存在TP53、KRAS、ARID1A和PTEN突变。
4.4 子宫颈管腺癌
4.4.1 HPV相关腺癌 约占75%,包括绒毛腺癌、微乳头亚型、黏液型如
4.4.2 HPV非相关性腺癌 包括胃型、透明细胞、中肾型和子宫内膜样类型等。胃型腺癌约占10%~15%(日本高达25%)。可能与Peutz-Jeghers综合征(STK11突变)相关,虽然p16表达通常为阴性,但在大约50%的病例中合并p53突变或异常表达。肿瘤表现出高度的侵袭性、子宫外扩散性,通常为晚期。中肾型表现为中肾(Wolffian)分化,与中肾残余有关。通常位于侧壁深处,组织学上显示拥挤、随意浸润、异型性、有丝分裂活动以及坏死。GATA-3和CD10 IHC染色在肿瘤和相关中肾残余物中呈阳性。透明细胞癌占3%,或与子宫内
4.4.3 子宫颈腺鳞癌 为恶性鳞状和恶性腺分化的上皮性肿瘤,约占5%~6%。临床结果与子宫颈腺癌相似。鳞状和腺体肿瘤成分混合在一起,并能在常规组织学上分辨出来。p16的IHC通常在2种成分中都表现出过表达,其他IHC染色如CK7、CEA和PAX8,可用于显示腺体成分,而p63和p40则显示鳞状细胞成分。
4.4.4 神经内分泌癌(NECC) 占子宫颈癌<5%,但子宫颈是生殖道NECC最常见的部位,具有高侵袭性,转移迅速,预后差,通常与HPV18、16相关。小细胞 NECC主要靠形态学诊断。主要的生长模式呈弥散性,其他生长模式包括岛状生长(实心巢/岛状细胞,具有外周基质的栅栏化和回缩),血管周围和厚的小梁,伴有丝状(波浪状)生长,以及假腺和玫瑰花状结构存在。细胞学特征包括细胞边界模糊、细胞质稀少、细胞核染色过深的均匀细胞群细粒染色质,丰富的有丝分裂活性和凋亡碎片常见。核成型和核仁模糊是额外的特征,坏死常见。区分小细胞和大细胞NECC可能很困难。小细胞NECC 的嗜铬粒蛋白、CD56和突触素的阳性率各不相同。CD56和突触素是最敏感的神经内分泌标志物,但CD56 缺乏特异性。嗜铬粒蛋白是最特异的神经内分泌标志物,但缺乏敏感性。
5 影像学原则
5.1 初治影像学推荐
5.1.1 Ⅰ期 不保留生育功能者首选盆腔MRI评估局部病灶。颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟正电子发射断层扫描-计算机断层扫描技术(PET-CT)或胸部/腹部/骨盆CT或PET-MRI评估全身情况。全子宫切除术后意外发现的子宫颈癌,建议颈部/胸部/腹部/骨盆/腹股沟PET-CT或胸部/腹部/骨盆CT评估转移性疾病和盆腔MRI评估盆腔残留病灶。保留生育功能患者首选盆腔MRI评估局部病灶与子宫颈内口的距离,或
5.1.2 Ⅱ~Ⅳ期 推荐盆腔MRI评估局部病灶范围,颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT或胸部/腹部/盆腔CT评估转移情况,根据临床症状及可疑转移病灶选择其他影像学检查。全子宫切除术后意外发现子宫颈癌考虑颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT或胸部/腹部/
5.2 随访影像学检查
5.2.1 Ⅰ期 不保留生育功能患者基于临床症状及复发/转移灶选择影像学检查。ⅠB3期或术后有高/中危因素接受辅助放疗及放化疗的患者,在治疗结束3~6个月后可行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT检查;保留生育功能者术后6个月考虑行
5.2.2 Ⅱ~Ⅳ期 治疗结束后3~6个月内行颈部/胸部/腹部/盆腔/腹股沟区PET-CT检查(首选)或胸部/腹部/盆腔CT;治疗结束后3~6个月后选择性行盆腔MRI检查;根据临床症状及复发/转移选择其他影像学检查。Ⅳ期患者根据症状或下一步处理决策选用相应的检查方法。可疑复发转移者均建议PET-CT及MRI。
6 放射治疗原则
6.1 放疗总原则 基于CT的治疗计划和适形挡块是外照射放疗(EBRT)的标准方法。MRI是晚期患者确定宫旁或软组织侵犯的最佳手段。对于未行手术分期的患者,氟脱氧
6.2 总治疗信息
6.2.1 靶体积 在适形放疗特别是调强放疗(IMRT)中,已经定义了大体肿瘤体积(GTV)、临床靶体积(CTV)、计划靶体积(PTV)及危及器官(OARs)、内部器官运动以及剂量体积直方图(DVH)的概念。常规影像引导(如 CBCT)应用于每天确定内脏软组织的位置。EBRT的范围应包括大体肿瘤(如存在)、宫旁、子宫骶韧带、距大体肿瘤足够的阴道边缘(至少3 cm)、骶前淋巴结及其他有风险的淋巴结。对于术中发现或者影像学淋巴结阴性的患者,放疗的靶区应包括髂内、髂外、闭孔和骶前淋巴结区域。对于有高危淋巴结转移风险的患者,靶区必须覆盖髂总淋巴结区域。确定有髂总和(或)腹主动脉旁淋巴结侵犯,建议扩大盆腔照射野和腹主动脉旁照射野,上升到肾血管水平(或者根据侵犯的淋巴结范围往头部延伸)。阴道下1/3受侵的患者,应包含双侧腹股沟淋巴结。
6.2.2 外照射技术及剂量 EBRT目前主要包括IMRT、容积旋转调强放疗(VMAT)和Tomotherapy。子宫切除术后患者以及需要治疗腹主动脉旁淋巴结时,首选IMRT用于减少肠道及其他关键器官的照射剂量。在完成初始的全盆腔外照射后,对于宫旁大肿块或者盆壁侵犯的患者可以选择性地宫旁推量5~10Gy。IMRT可在阳性淋巴结区域给予更高的剂量,同时对其他微小病灶给予更低的剂量,即同步推量照射技术(SIB)。IMRT结合SIB能够在短时间内对于阳性淋巴结给予更高的剂量,同时保护OAR,SIB靶区可以达到2.1~2.3Gy/次。淋巴结的靶剂量是54~63Gy。建议进行膀胱充盈和排空下的CT扫描,以生成子宫-子宫颈-阴道的内脏器官运动(内靶区,ITV)。SBRT是一种在1~5次外照射中提供极高剂量聚焦的方法,可用于孤立转移灶及局限性复发病变的再照射。EBRT治疗微小淋巴结病灶的剂量是40~45Gy(常规分割1.8~2.0Gy,IMRT时予SIB)。对于未切除的阳性淋巴结可给予高度适形的推量10~20Gy,但需注意近距离放疗的剂量贡献。接受EBRT的大多数子宫颈癌患者,应给予
6.2.3 术中放疗(IORT) IORT是在开放的手术过程中对可能残留的瘤床或孤立的未切除残留病变实施单次照射。特别适合既往接受过放疗的复发疾病。
6.2.4 近距离放疗技术及剂量 近距离放疗是原发子宫颈癌患者根治性放疗中的重要部分。通常是用宫腔或者阴道施源器腔内治疗。对于更晚期病变或者肿瘤退缩不够的患者,插植可以给予靶区更高剂量,同时降低正常组织剂量。联合EBRT,近距离放疗通常放在治疗的后半部分,因为足够的肿瘤退缩可以得到更满意的近距离放疗剂量分布。在高度选择的非常早期患者(如ⅠA2),单独近距离放疗(无EBRT)也可以考虑。在很少情况下,一些解剖学和肿瘤几何形状使得腔内近距离放疗无法施行,可以用插植的方法。在选择性的子宫切除术后患者,如阴道切缘阳性或切缘不足,或全/单纯子宫切除术后未行补充性上段阴道切除术者,阴道柱状施源器近距离放疗可作为EBRT的推量治疗。处方通常是5.5Gy×2次(参考点黏膜下5 mm),或者6Gy×3次(阴道黏膜表面),覆盖阴道上段3~ 4 cm。SBRT不适合作为近距离放疗的替代。A点代表宫旁参考点,传统的A点剂量根据低剂量率(LDR)近距离治疗剂量分割来确定,即40~70cGy/h。通常LDR的A点剂量是70~80Gy,早期病变是5.5Gy×5次,大肿瘤或者治疗反应差的患者是6Gy×5次。另一合理的选择是按欧洲临床试验方案,高危CTV(HR-CTV)28Gy/4次。组织间插植是用多针/管插入大体肿瘤的先进技术。插植是在不能实施腔内近距离放疗或者解剖学上更适合插植的情况下可以最大限度提高靶区剂量和减少正常器官剂量。3D治疗计划可以在CT/MRI上勾画靶区。并结合剂量体积直方图(DVH)优化放疗计划。有证据表明,图像引导的近距离放疗可以改善预后并且减少毒性。MRI是识别残存肿瘤软组织图像的最好方式,近距离放疗前MRI有助于指导治疗。如果没有MRI,可以用CT作为次选,但勾画不够精确。治疗的目标是使HR-CTV D90的2Gy等效生物剂量(EQD2)达到80~85Gy。对于大肿瘤或者治疗反应差的患者,HR-CTV的D90≥87Gy。
正常组织应该根据已出版的指引:2-cc直肠剂量≤65~75Gy,乙状结肠2-cc≤70~75Gy,膀胱2-cc≤80~90Gy,如果参数达不到,应该考虑插植。对于近距离放疗结合EBRT,外照射以1.8~2.0Gy/(次·d)。用高剂量率近距离放疗的临床医生应该根据线性二次模式转换HDR值生物等效LDR剂量。HDR分割方案为6Gy×5次,一般相对 LDR近距离放疗在A点(肿瘤替代剂量)的40Gy。
7 各期子宫颈癌初始治疗方法
7.1 初治保留生育功能治疗 不推荐子宫颈小细胞NECC、胃型腺癌等病理类型保留生育功能。完成生育后如细胞学特性异常或HPV持续感染的患者建议切除子宫。
7.1.1 ⅠA1期无LVSI 建议锥切,整块切除至少1 mm阴性切缘。阴性切缘<1 mm者再次锥切或行子宫颈切除术。
7.1.2 ⅠA1期伴LVSI 建议锥切加SLN或盆腔淋巴切除,锥切需整块切除至少1 mm阴性切缘。阴性切缘<1 mm者再次锥切或行子宫颈切除术。
7.1.3 经锥切确诊的ⅠA2~ⅠB1期并满足全部保守性手术标准 见前述第1部分新版指南主要更新(3)部分内容,可行锥切加SLN或盆腔淋巴切除。术后淋巴结阴性者可随访,淋巴结阳性者按高危因素处理。
7.1.4 不符合保守性手术标准的ⅠB1和选择性ⅠB2期 建议根治性子宫颈切除术+SLN或盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除。保留生育功能原则上推荐选择肿瘤直径≤2 cm者,首选经腹入路。
7.2 初治不保留生育功能治疗
7.2.1 ⅠA1期无LVSI 建议锥切诊断,切缘阴性若有手术禁忌者,可观察随访。无手术禁忌证者可行A型子宫切除术。切缘为癌且有手术禁忌者推荐再次锥切或阴道近距离放疗加盆腔外照射治疗。无手术禁忌证、切缘为不典型增生或癌者最好再次锥切以评估浸润深度,排除ⅠA2/ⅠB1。切缘为不典型增生者也可直接行A型全子宫切除术,切缘为癌者也可直接行B型子宫切除术+SLN或盆腔淋巴结切除术。
7.2.2 经锥切确诊的ⅠA1期伴LVSI 切缘阴性者可行A型子宫切除术+SLN或盆腔淋巴结切除或盆腔EBRT+阴道近距离放疗。切缘为不典型增生或癌,可选择:(1)重复锥切明确浸润深度以排除ⅠA2/ⅠB1期。(2)切缘为不典型增生者直接行A型全子宫切除术+SLN或盆腔淋巴结切除术。(3)切缘为癌者直接行B型子宫切除术+SLN或盆腔淋巴结切除术。(4)直接盆腔外照射放疗加阴道近距离放疗,包括有手术禁忌者。
7.2.3 ⅠA2~ⅠB1期满足全部保守性手术标准者 见前述第1部分新版指南主要更新部分内容(3)部分内容,可行A型子宫切除术+SLN或盆腔淋巴结切除术。
7.2.4 不符合全部保守性手术标准的ⅠB1和ⅠB2、ⅡA1期 可选择:(1)C1型子宫切除术+SLN 或盆腔淋巴结切除(证据等级1)±主动脉旁淋巴结切除(证据等级2B)。(2)有手术禁忌证或拒绝手术者,行盆腔外照射+近距离放疗±铂类同期化疗。
7.2.5 ⅠB3和ⅡA2期 可选择:(1)盆腔外照射+含铂同步化疗+近距离放疗(证据等级 1)。(2)C1型子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除(证据等级2B)。(3)盆腔外照射+含铂同步化疗+近距离放疗+选择性子宫切除术(适用于放疗效果不佳、子宫颈病灶太大超出近距离放疗范围)(证据等级3)。
7.2.6 术后辅助治疗 高危因素包括淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润,具备任何一个高危因素均推荐进一步影像学评估,必要时活检,如无远处和主动脉旁淋巴结转移则补充盆腔外照射+含铂同步化疗(证据等级1)±近距离放疗。如有远处转移则行系统性治疗±个体化放疗。中危因素(肿瘤大小、间质浸润、LVSI)按照“Sedlis标准”补充放疗。但中危因素不限于Sedlis标准,如腺癌和肿瘤靠近切缘等。主动脉旁淋巴结阳性者先行影像学检查排除远处转移。如无远处转移者行延伸野外照射+含铂同期化疗± 阴道近距离放疗。有远处转移者,对疑似部位进行活检,活检阴性者行延伸野外照射+含铂同期化疗±阴道近距离放疗,活检阳性者进行系统治疗±个体化放疗。
7.2.7 ⅡB~ⅣA期 需对临床可疑转移部位作进一步影像学检查,如影像学或病理证实无远处转移者行外照射+同期含铂化疗+近距离放射治疗±帕博利珠单抗同步及维持(FIGO 2014分期Ⅲ~ ⅣA期:证据等级1类;2018分期Ⅲ~ ⅣA期:证据等级2B类);病理证实存在远处转移者则行系统性治疗加个体化放疗。外照射前可考虑采用诱导化疗(
7.2.8 ⅣB期或远处复发转移 (1)若适合局部治疗,可考虑局部切除±个体化放疗,或立体定向放疗±个体化放疗,或个体化放疗±含铂化疗,也可考虑辅助性系统性治疗。(2)不适合局部治疗者,全身系统性治疗或支持治疗。
7.3 全子宫切除术后意外发现子宫颈浸润鳞癌或普通腺癌 ⅠA1期无LVSI、切缘阴性者可观察。ⅠA1期伴LVSI且切缘阴性者推荐补充盆腔淋巴结切除,术后病理淋巴结阴性可随诊。若病理资料不完整,推荐盆腔外照射±阴道近距离放疗±含铂同期化疗。ⅠA2~ⅠB1期满足全部保守性手术标准的低危患者推荐补充盆腔淋巴结切除,淋巴结阴性可随诊。病理资料不完整者可行盆腔外照射±阴道近距离放疗±含铂同期化疗。全子宫切除术后切缘阳性(癌)者建议完善影像学检查,如无远处转移者行盆腔外照射±阴道近距离放疗±含铂同期化疗,如证实有远处转移行系统治疗±个体化放疗。ⅠB1~ⅠB2期未满足全部保守性手术标准且切缘阴性且未达Sedlis标准需要补充放疗者,建议完善影像学检查:(1)无远处转移者可行盆腔外照射+阴道近距离放疗±含铂同步化疗或宫旁/阴道上段切除术+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样(证据等级为2B),术后淋巴结和残余病灶阴性可观察,淋巴结或切缘阳性或宫旁浸润者补充盆腔外照射±阴道近距离放疗(阴道切缘阳性)+含铂同步化疗。(2)影像学存在远处转移病理确诊者行系统治疗±个体化放疗,病理未证实者行外照射+阴道近距离放疗+含铂同步化疗。
7.4 NECC
7.4.1 肿瘤局限于子宫颈 (1)ⅠA1~ⅠB2期:首选C型子宫切除+SLN或盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样,术后补充化疗或同期放化疗;亦可选择同期放化疗+近距离放疗+后续系统性治疗。(2)ⅠB3期:推荐同期放化疗+近距离放疗+后续系统性治疗。亦可选择新辅助化疗然后考虑间歇性全子宫切除术,术后辅助性放疗或同期放化疗。新辅助化疗后未行手术者后续同期放化疗+阴道近距离放疗±系统性治疗。化疗方案为顺铂(或卡铂)+
7.4.2 局部晚期(ⅡA~ⅣA期) 首选同期放化疗+近距离放疗±辅助性化疗。亦可选择新辅助化疗+同期放化疗+近距离放疗。治疗结束后评估,治疗反应良好则随诊,若局部病灶持续存在或复发,考虑系统性治疗/姑息治疗/盆腔廓清术。若为远处转移,则行系统性或支持治疗。
8 复发转移性子宫颈癌治疗及全身治疗
全身治疗±放疗是复发或晚期患者治疗的基础。复发子宫颈癌的治疗包括放疗、化疗或手术。局部复发病例,如果初治没有接受放疗或者复发部位在原来放射野之外,能切除者可以考虑手术切除后续个体化外照射±铂类同步化疗±近距离放疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术±IORT。经仔细选择也可以考虑行广泛性子宫切除或近距离放疗或个体化外照射±铂类同步化疗。复发后可行系统性或支持治疗。非中心性复发考虑个体化外照射±铂类同步化疗或切除±IORT、系统性或支持治疗。
8.1 同期放化疗 首选顺铂+帕博利珠单抗(FIGO 2014分期Ⅲ~ⅣA期:证据等级1;2018分期Ⅲ~ⅣA期:证据等级2B)。顺铂不耐受者卡铂+帕博利珠单抗(推荐等级如顺铂)或采用顺铂或卡铂单药。铂类禁忌的患者则改用
8.2 一线联合治疗 持续性、复发转移子宫颈癌患者如PD-L1阳性(CPS≥1)首选帕博利珠单抗+顺铂(或卡铂)+紫杉醇±
8.3 二线治疗 PD-L1阳性或MSI-H/dMMR或TMB-H(Mb≥10)肿瘤患者首选帕博利珠单抗或替索单抗(证据等级1)。其他推荐药物有:贝伐珠单抗、紫杉醇、
9 治疗后管理
子宫颈癌患者的治疗包括手术、化疗、激素治疗、放疗和(或)免疫治疗。以上治疗措施可能引起相关并发症从而影响患者身心健康。管理的重点如下:(1)慢性疾病的管理,如
10 随访
建议治疗后2年内每3~6个月随访1次,第3~5年每6~12个月随访1次,5年后每年随访1次。高危患者应缩短随访间隔(如第1~2年每3个月1次),低危患者可以延长(如6个月1次)。至少每年进行1次子宫颈(保留生育功能者)或
11 讨论
因2025年NCCN指南更新了4版,根据多项临床试验进行了更新,故相对于2025年第4版,2026年第1、2版指南无重大更新。但仍有下述几点值得重视。
11.1 子宫切除术Q-M分期 从2025版开始,手术分型按照Q-M分型推荐,需要熟悉Q-M分型的详细内容和实际手术范围判定的解剖标志。见表1。
11.2 早期、低风险子宫颈癌的保守性手术 CONCERV trial和SHAPE trial奠定了早期低风险患者行保守性手术的基础,但两项研究对于低风险标准略有不同。2025年NCCN指南在这两项研究的基础上提出了自己的标准,2026年进一步完善[见前述第1部分新版指南主要更新(2)和(3)部分内容]。在CONCERV trial研究中,排除了LVSI患者,ⅠA1期伴LVSI保留生育功能患者不推荐行保守性手术。新版指南基于GOG-0278研究结果,推荐切缘阴性患者也可行保守性手术,即锥切加SLN或盆腔淋巴结切除。该试验共纳入224例患者(32%接受锥切,68%接受单纯子宫切除术),纳入了伴有LVSI的ⅠA1期患者,结论是因此采用锥切(阴性切缘)加SLN或盆腔淋巴结切除术的复发率并不高。
11.3 前哨淋巴结活检 近期公布和发表的几个SLN临床研究,包括SENTIX、SENTICOL、SENTICOL-2和PHENIX,研究结论均显示在早期子宫颈癌,SLN均具有较高的检出率和灵敏度,均支持在早期子宫颈癌患者手术中采用SLN。指南也在不保留生育功能早期子宫颈癌根治性手术的患者中将SLN归为1类推荐,其他情况为2A类推荐。但在临床实践中,采用SLN需要明确几个问题:(1)SLN仅适用于鳞癌、普通型腺癌和腺鳞癌。(2)需要先排除临床阳性淋巴结,包括影像学阳性和术中探查发现淋巴结增大。发现临床阳性淋巴结推荐切除增大淋巴结经冰冻证实淋巴转移后放疗,系统性淋巴结切除术加广泛性子宫切除术加术后辅助放疗也是可选择的方法。(3)SLN可用于子宫颈病灶≤4 cm的患者,但病灶<2 cm效果最好。因为如果肿瘤达4cm占满整个子宫颈,可能难以找到合适的注射显影剂位置。(4)可用
根据已公布的临床研究结果,有5个问题值得讨论:(1)SLN是否适用于ⅡA1期?在SENTIX临床试验中,纳入ⅠA1伴LVSI至ⅠB2(肿瘤≤4 cm)的患者或保育患者肿瘤≤2 cm),未纳入ⅡA1期患者。PHENIX及其他研究则有纳入ⅡA1期患者。在NCCN指南中,CERV-5页流程图中包括了ⅡA1期,但在CERV-C第4页专门介绍SLN部分,则仅推荐用于Ⅰ期,指南本身也有矛盾。鉴于目前尚无子宫颈注射显影剂具有显示阴道病灶淋巴转移途径同等效力的证据,SLN限于Ⅰ期是否更为合理?(2)术中冰冻病理是否有必要?对于非保育患者,在手术过程中,若切除的前哨淋巴结经冰冻病理证实为阴性,进行系统性淋巴结切除并无价值(PHENIX);若冰冻病理阳性,也不推荐进行系统性淋巴结切除术而推荐术后补充放疗。不管术中冰冻病理结果如何,均不推荐继续进行系统性淋巴结切除术,冰冻病理并不会改变后续手术决策。另外,术后超分期比术中冰冻病理能发现更多的微转移(SENTIX),根据术后HE染色和超分期结果来决定后续是否补充放疗更准确。但约5%~10%的患者前哨淋巴结位于髂总淋巴结,约5%的患者前哨淋巴结位于骶前和腹主动脉旁淋巴结。髂总和骶前淋巴结的下一站均是主动脉旁淋巴结,这两处淋巴结阳性是确定补充主动脉旁淋巴结取样以精准确定术后是否需要主动脉旁延伸野放疗的关键因素,对于保育患者,术中确定淋巴结是否阳性涉及到子宫去留问题。所以,这3种情况术中冰冻病理就显得有必要,尽管冰冻病理可能漏诊部分患者,但至少可以指导大多数患者的手术决策。(3)合理的检测流程是什么?综合近期的临床试验和指南推荐,逸仙妇瘤的建议检测流程如下:选择ⅠA1伴LVSI至ⅠB2(非保育患者肿瘤<3 cm,保育患者肿瘤<2 cm)患者→排除临床阳性淋巴结→ICG→切除显影的淋巴结(非保育、非髂总、非骶前显影患者无需冰冻,等术后常规病理HE染色,若HE发现转移,无需超分期直接补充放疗,若HE无转移,进行病理超分期,若有微转移补充放疗;髂总、骶前显影和保育患者建议冰冻,以确定主动脉旁淋巴结取样和子宫去留)→切除任何术中发现的增大淋巴结(不论有无显影),根据术后病理确定后续是否补充放疗→一侧未显影时,系统性切除该侧淋巴结→广泛性子宫切除术。(4)超分期是否必须?标准的SLN程序超分期必不可少,若仅显影加或不加冰冻
11.4 放化疗前的诱导化疗 从2025年第4版开始,指南根据INTERLACE试验推荐了在ⅡB~ⅣA期盆腔外照射前可考虑采用诱导化疗(卡铂/紫杉醇),随后使用单药顺铂(或卡铂)联合放疗的方案,在这项多中心、随机化Ⅲ期试验中,500例符合标准的局部晚期子宫颈癌)LACC期子宫颈癌患者(FIGO 2008分期ⅠB1期伴淋巴结转移,或ⅠB2、ⅡA、ⅡB、ⅢB、ⅣA期)被随机分为两组(1∶1):单独化疗放疗组(n=250)和诱导化疗联合放疗化疗组(n=250)。中位随访67个月,诱导化疗组的5年DFS为72%,单独放疗化疗组为64%(HR=0.65,P=0.013)。5年OS为诱导化疗组80%,单独化疗放疗组72%(HR=0.60,P=0.015)。但目前业界对该方法尚有争议,指南也是用了“可考虑”的推荐词语。
11.5 术后辅助治疗 既往已有证据表明术后病理存在高危因素(淋巴结阳性、宫旁阳性、切缘阳性)的患者,在补充放疗的同时加同步化疗比单纯放疗有生存获益。存在中危因素(肿瘤大小、间质浸润、LVSI)按照“Sedlis标准”补充放疗加同步化疗是否有生存获益有不同的研究结论,既往NCCN指南是推荐放疗±含铂同步化疗(证据等级2B类)。GOG 263 临床试验是与此相关的前瞻性Ⅲ期随机对照试验,研究结果首先在2025 SGO公布,随后于2025年9月发表在Annals of Oncology上。该研究明确了同步放化疗相比单纯放疗并未带来生存获益,反而会增加不良反应。新版指南也因此仅推荐了补充放疗,删除了±含铂同步化疗。
11.6 免疫治疗 无论在初治晚期还是复发子宫颈癌,免疫治疗均占有重要地位。(1)基于Keynote-A18研究结果,对于初治高复发风险局晚期子宫颈癌,指南将帕博利珠单抗联合放疗(EBRT +近距离放疗)和含铂同步化疗用于FIGO 2014分期的Ⅲ~ⅣA期证据等级列为1类;因为Keynote-A18研究对象是按照2014分期入组,目前临床多采用2018分期。2018分期Ⅲ~ⅣA期中包含了子宫颈病灶为Ⅰ期或ⅡB伴淋巴结转移的患者,这部分患者在同期放化疗同时加上帕博利珠单抗生存获益并不明显,如果采用2018分期,把这部分患者包括在内,加帕博利珠单抗的推荐证据等级就改为2B类)。(2)基于CheckMate 358研究,复发二线新增推荐伊匹木单抗+纳武利尤单抗选项。该研究共纳入204例既往≥二线治疗失败的复发/转移性患者,随机分为纳武利尤单抗单药组和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组。研究支持该联合方案可作为复发/转移子宫颈癌二线及以上治疗的新选择。(3)2024年10月发表在The Lancet主刊上的COMPASSION-16临床研究是针对持续、复发或转移性子宫颈癌一线化疗联合
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 周晖:论文撰写;刘昀昀,余孝丽:论文修改;林仲秋:论文指导
来源:周晖,刘昀昀,余孝丽,等.《《2026 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1、2版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2026,42(1):76-82.
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