肝癌合并高血压糖尿病:TACE 联合靶向治疗的用药困境与破解之道
2026-01-21


作者:徐来

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前言


本病例聚焦合并高血压2型糖尿病的无肝硬化肝细胞癌患者,在接受索拉非尼靶向治疗联合经动脉化疗栓塞(TACE)术后,出现血压骤升、血糖波动及肝功能一过性损伤的复杂临床问题。此类病例涉及肿瘤治疗、慢病管理与脏器保护的多重矛盾,需兼顾靶向药物不良反应处置、降糖方案安全性优化及术后保肝治疗的适度性原则。本文通过分析该病例的多学科诊疗决策过程,探讨恶性肿瘤合并多系统基础疾病患者的个体化治疗策略,为临床实践中平衡疗效与安全性、规避药物相互作用提供参考依据。

现病史


男性,63岁,因“右上腹胀痛3月,体重下降5.5kg,血糖、血压控制不佳1周”入院。患者既往确诊2型糖尿病8年、高血压3级(很高危)6年,长期自行口服药物治疗,未规律监测指标。

既往史与用药史


2型糖尿病:初始口服二甲双胍 0.5g 每日3次,2年前因血糖控制不佳加用格列齐特缓释片 60mg 每日1次,近1年空腹血糖波动于 9.5-12.3mmol/L,餐后2小时血糖 13.6-16.8mmol/L,未调整方案。


高血压3级:口服硝苯地平缓释片20mg 每日2次,血压控制在 155-170/95-105mmHg,未规律监测,否认冠心病、脑血管病史。


否认乙肝、丙肝病史,有长期吸烟史(30年,20支/日),饮酒史25年(白酒约150g/日,已戒3年)。

体格检查


体温 36.7℃,脉搏 88次/分,呼吸 20次/分,血压 165/100mmHg,体重 61kg,BMI 24.8kg/m²。神志清,精神可,皮肤巩膜无黄染,肝掌(-),蜘蛛痣(-)。腹平软,右上腹轻压痛(+),无反跳痛,肝肋下2cm可触及,质中偏硬,边缘欠清,脾肋下未触及,移动性浊音(-),双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动可触及,神经系统查体未见异常。

辅助检查


  1. 实验室检查:肝功能:ALT 89U/L,AST 76U/L,TBil 23μmol/L,DBil 8.5μmol/L,ALB 34g/L,PT 14.2s,PTA 78%,Child-Pugh A级。 血糖与糖化血红蛋白:空腹血糖 11.8mmol/L,餐后2小时血糖 15.6mmol/L,HbA1c 9.7%;胰岛素释放试验:空腹胰岛素 5.2mIU/L,餐后2小时胰岛素 12.8mIU/L(提示胰岛素分泌不足伴抵抗)。血脂与肾功能:总胆固醇 5.8mmol/L,甘油三酯 2.3mmol/L,LDL-C 3.6mmol/L;血肌酐 89μmol/L,尿素氮 5.6mmol/L,尿酸 386μmol/L。肿瘤标志物:AFP 890ng/mL,CA19-9 65U/mL,CEA 5.2ng/mL。血常规:WBC 4.5×10⁹/L,Hb 120g/L,PLT 156×10⁹/L。电解质:血钾 3.8mmol/L,血钠 135mmol/L,血氯 98mmol/L。


  2. 影像学检查:腹部增强MRI:肝左叶见一约5.8cm×5.2cm占位性病变,动脉期明显强化,静脉期及延迟期强化消退,符合肝细胞癌影像学特征;肝右叶见2枚直径约0.8-1.2cm小结节,考虑转移灶可能;肝实质回声均匀,无肝硬化表现;门静脉无充盈缺损,脾不大,无腹腔积液。胸部CT:双肺未见明显转移灶,心影稍大(符合高血压心脏改变)。心脏超声:左心室肥厚,射血分数 62%,未见明显瓣膜异常。


  3. 病理检查:超声引导下肝左叶占位穿刺活检,病理结果示中分化肝细胞癌;免疫组化:Hepatocyte(+),GPC3(+),Ki-67(约30%+)。


诊断:1. 原发性肝细胞癌(肝内多发,中分化);2. 2型糖尿病;3. 高血压3级(很高危);4. 血脂异常

治疗方案的制定


患者确诊肝恶性肿瘤(原发灶+可疑肝内转移),合并2型糖尿病(HbA1c 9.7%,胰岛素分泌不足伴抵抗)及高血压3级(血压未达标),三重疾病相互影响,代谢紊乱突出且引发体重下降。抗肿瘤治疗可能干扰代谢及肝肾功能,降糖、降压药物需规避肝毒性与药物相互作用。为平衡代谢控制与抗肿瘤治疗,药物选择受限,院内多学科会诊制定个体化方案: 


  1.  肿瘤内科:患者肝内多发占位、无远处转移,肝功能Child-Pugh A级,建议先控血糖血压,达标后行TACE联合索拉非尼400mg口服每日2次,监测代谢指标。


  2. 内分泌科:停用格列齐特,予二甲双胍0.5g口服每日2次+甘精胰岛素12U睡前皮下注射,目标空腹血糖7.0-8.0mmol/L;予阿托伐他汀20mg口服每晚1次,目标LDL-C<2.6mmol/L。


  3. 心血管内科:换用缬沙坦80mg口服每日1次+氨氯地平5mg口服每日1次,降压目标<130/80mmHg,避免β受体阻滞剂及噻嗪类利尿剂。


  4. 消化科:予多烯磷脂酰胆碱456mg口服每日3次保肝,每2周监测肝功能,指标异常暂停抗肿瘤治疗。


最终方案:采用上述剂量方案控制基础疾病;代谢达标后行TACE+索拉非尼治疗,每日监测血糖血压,定期复查相关指标及腹部MRI。

治疗转归与疗效评估


  1. 代谢指标改善:治疗2周后:空腹血糖稳定在 7.2-7.8mmol/L,餐后2小时血糖 8.5-9.8mmol/L;血压控制在 125-135/75-85mmHg;复查肝功能:ALT 45U/L,AST 38U/L,ALB 36g/L;HbA1c 8.2%;血脂:LDL-C 2.8mmol/L。治疗1个月后:甘精胰岛素剂量调整至18U 每晚1次,血糖维持在目标范围;血压稳定在 120-130/70-80mmHg;无低血糖、高血压急症等不良反应发生。


  2.  抗肿瘤治疗疗效:TACE治疗联合索拉非尼治疗1个周期(2个月)后,患者右上腹胀痛症状缓解,体重较入院时增加约2kg;复查腹部增强MRI:肝左叶原发灶缩小至 3.6cm×3.2cm,肝右叶小结节无明显增大;肿瘤标志物:AFP 230ng/mL,CA19-9 32U/L;肝功能维持Child-Pugh A级,肾功能、电解质正常,未出现索拉非尼相关严重不良反应(如严重高血压、手足皮肤反应)。

讨论


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一、该患者合并2型糖尿病、高血压,在启动索拉非尼靶向治疗后,若出现血压骤升(>180/110mmHg)且常规降压方案无法控制,同时伴随血糖大幅波动,应如何调整降压、降糖及抗肿瘤治疗方案?


  1.  《中国高血压防治指南(2024年修订版)》推荐ACEI或ARB及二氢吡啶类CCB作为一线治疗以降低肿瘤治疗相关心血管毒性肾损伤的风险,收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg时,建议ACEI或ARB与二氢吡啶类CCB联合治疗;对于存在液体潴留的患者,推荐应用利尿剂[1]。若该患者出现上述情况可立即加用短效降压药物控制血压,快速降低血压至 160/100mmHg 以下,避免高血压急症(如脑出血心力衰竭)。长效方案调整:在原缬沙坦+氨氯地平基础上,增加利尿剂,但需监测血钾及肾功能;该患者避免使用β受体阻滞剂,防止掩盖低血糖症状。


  2. 降糖方案优化:暂停口服降糖药,改为胰岛素强化治疗(如门冬胰岛素三餐前皮下注射+甘精胰岛素睡前注射),根据血糖波动调整剂量,避免低血糖发生。监测频率提升:改为每日监测空腹、三餐后2小时及睡前血糖,及时调整胰岛素用量[2]


  3. 抗肿瘤治疗调整:若血压持续>180/110mmHg 超过 1周,暂停索拉非尼治疗,待血压控制稳定后减量(200mg 每日2次)重启[3]。评估是否更换靶向药物:如换用仑伐替尼,其高血压发生率与索拉非尼相当,但需密切监测;或联合抗高血压治疗继续原方案。

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二、该患者初始降糖方案选用二甲双胍联合甘精胰岛素,而非强化口服降糖药或胰岛素泵治疗,其核心考量因素有哪些?


  1.  规避肝脏代谢负担:患者存在肝恶性肿瘤,肝功能虽为 Child-Pugh A 级,但肝细胞存在损伤,强化口服降糖药(如磺脲类、DPP-4 抑制剂)会增加肝脏代谢压力,部分药物(如格列齐特)经肝脏代谢,可能加重肝损伤。二甲双胍主要经肾脏排泄,肝脏代谢极少,对肝功能影响小,适合合并肝肿瘤患者;甘精胰岛素为长效胰岛素,不经过肝脏代谢,低血糖风险低,安全性高[2,4]


  2.  平衡肿瘤消耗与血糖控制:合并恶性肿瘤的2型糖尿病患者,优先选择胰岛素联合二甲双胍的方案,减少口服药对肿瘤治疗的干扰[5]。患者存在体重下降,胰岛素泵治疗易导致低血糖,且操作复杂,不利于患者居家管理;二甲双胍联合甘精胰岛素方案,可兼顾空腹及餐后血糖控制,同时避免过度降糖导致的营养不良[6]

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三、 对于无肝硬化基础的肝恶性肿瘤合并代谢综合征患者,TACE治疗后肝功能损伤的风险相对更低,在此前提下,如何平衡保肝治疗的强度与药物对糖脂代谢的干扰?


  1.  基础保肝治疗:对于无肝硬化基础的患者,TACE术后予基础保肝方案即可(如多烯磷脂酰胆碱),无需联用多种保肝药物,避免药物性肝损伤及代谢干扰。动态调整依据:术后每3天监测肝功能,若 ALT/AST 升高<2倍正常上限,维持基础方案;若升高>3倍正常上限,加用抗炎保肝药物(如异甘草酸镁),肝功能恢复后及时停药,避免长期用药[7]


  2. 减少对糖脂代谢干扰:避免使用影响糖代谢的保肝药物:如甘草酸类药物可能导致水钠潴留、血糖升高,需短期使用并监测血糖;优先选择多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽等对代谢无明显影响的药物[8]。调脂药物调整:TACE 术后若肝功能轻度异常,阿托伐他汀可减量(10mg 每日1次),避免与保肝药物联用加重代谢负担;待肝功能恢复后恢复原剂量[9]


  3. 平衡核心原则:无肝硬化的肝癌患者 TACE 术后保肝治疗以对症支持为主,避免过度保肝导致的药物相互作用。遵循“按需给药、短期使用”原则:保肝治疗的目的是缓解 TACE 术后肝细胞损伤,而非长期维持;当肝功能指标恢复正常后,及时停药,将药物对糖脂代谢的干扰降至最低[4,7]

总结


多基础疾病合并肿瘤患者,代谢指标控制是抗肿瘤治疗的前提血糖、血压未达标时,需优先启动内分泌、心血管系统干预,避免因代谢紊乱增加治疗风险(如感染、出血、心血管事件)。药物选择需遵循“多靶点兼顾”原则:降糖药优先选择对肝脏影响小、低血糖风险低的方案(如二甲双胍+基础胰岛素);降压药优先选择改善代谢、保护靶器官的药物(如ARB+CCB);抗肿瘤药物需规避与代谢药物存在相互作用的种类(如避免索拉非尼与保钾利尿剂联用,防止高钾血症)。MDT模式是复杂病例的关键治疗路径:通过肿瘤内科、内分泌科、心血管科、消化科的协同评估,可避免单一学科治疗导致的指标失衡,实现“抗肿瘤治疗与基础疾病管理双赢”。

参考文献:

[1] 中国高血压防治指南修订委员会, 高血压联盟(中国), 中国医疗保健国际交流促进会高血压病学分会, 等. 中国高血压防治指南(2024年修订版)[J]. 中华高血压杂志(中英文), 2024, 32(7): 603-700.

[2] 中华医学会内分泌学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2022年版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2022,38(04):271-344.

[3] 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会, 《肿瘤相关高血压整合管理中国专家共识》专家组. 肿瘤相关高血压整合管理中国专家共识(2024年版)[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(19): 993-1002. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20241244.

[4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(04):341-372.

[5] European Society for Medical Oncology. 2024 ESMO癌症患者的糖尿病管理共识[J]. Annals of Oncology,2024,35(Suppl 4):e005876

[6] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2023[J]. Diabetes Care,2023,46(Suppl 1):S1-S216.

[7] 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞(TACE)治疗临床实践指南(2023年版)[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(34): 2673-2693. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230615-01235.

[8] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南(2021年版)[J]. 中华肝脏病杂志,2021,29(10):935-946.

[9] 王伊龙, 李建军, 窦克非, 等. 他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识[J]. 中国循环杂志, 2024, 39(2): 105-115.


审校:Squid

排版:Checky

执行:Squid







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