作者：李月滢，李小燕，田文艳等，天津医科大学总医院妇产科，天津市女性生殖健康与优生重点实验室

多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）是一种常见的内分泌疾病，主要表现为月经紊乱、高雄激素血症及卵巢多囊样改变。在ＰＣＯＳ患者中，卵泡发育和释放卵母细胞的过程异常，从而影响了患者的生育能力。ＰＣＯＳ常常伴随胰岛素抵抗（ＩＲ）以及高胰岛素血症等，给患者的生活和健康带来了很大的影响［１］ 。ＰＣＯＳ患者大多伴有糖脂代谢异常，故而除了聚焦于ＰＣＯＳ对生殖方面的影响，还应当关注其在代谢层面的影响［２］ 。目前，已有广泛研究表明ＰＣＯＳ和Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ之间存在一定的关系。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ是一种神经肽，在神经系统中发挥重要作用，调节性腺激素的释放和生殖功能。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ可以促进卵泡发育和成熟，从而提高卵母细胞的质量和数量［３］ 。本文将从Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在ＰＣＯＳ中的发病机制及其最新的临床实践应用进行总结。

一、Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ概述

早期研究表明，一种名为ＫＩＳＳ１的基因可从恶性黑色素瘤细胞中分离得到，该基因编码互补脱氧核糖核酸（ｃＤＮＡ），并定位于染色体１ｑ３２－４１区域［４］ 。ＫＩＳＳ１ｃＤＮＡ编码一种１６４个氨基酸的亲水性蛋白，该蛋白可被水解为ＫＰ－５４、ＫＰ－１４、ＫＰ－１３和ＫＰ－１０，均为Ｃ末端具有精氨酸和苯丙氨酸的多肽，统称为Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ神经肽家族。人类的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ神经元主要集中在漏斗核和视前区［５］ 。ＫＩＳＳ１的信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）在胎盘组织高度表达，在睾丸、胰腺、肝、小肠、脑和脂肪组织亦有所表达［４］ 。

Ｇ蛋白偶联受体５４（ＧＰＲ５４），也称为ＡＸＯＲ１２或ｈＯＴ７Ｔ１７５，位于人１９号染色体ｐ１３．３位点，是Ｇ蛋白偶联受体视紫红质家族中的一员。该受体是Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ特异性受体，最初是从大鼠脑中分离鉴定得到的［６］ 。ＫＩＳＳ１编码的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ神经肽家族的Ｃ末端均具有Ａｒｇ－Ｐｈｅ－ＮＨ２结构，是与ＧＰＲ５４结合的保守位点，两者结合后能够诱导磷脂酶Ｃ（ＰＬＣ）活化，活化的ＰＬＣ进一步水解磷脂酰肌醇二磷酸（ＰＩＰ２），产生细胞内信使三磷酸肌醇（ＩＰ３）和二酰基甘油（ＤＡＧ）。其中ＩＰ３促进胞内钙离子释放，激活ＧｎＲＨ神经元中的钙依赖性通道；ＤＡＧ激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）并促使细胞外信号调节激酶１和２（ＥＲＫ１／２）磷酸化，共同调控ＧｎＲＨ神经元以发挥生物学作用。近年来针对Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ的研究表明，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ参与ＰＣＯＳ的发生发展过程［７］ 。

二、Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在ＰＣＯＳ中的发病机制

１．ＫＩＳＳ１基因突变与ＰＣＯＳ：近年来，ＫＩＳＳ１基因的突变被认为是与ＰＣＯＳ发病相关的一个新兴遗传因素。ＫＩＳＳ１外显子的不同突变与Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ功能紊乱及高黄体生成素（ＬＨ）分泌相关，可能会促进ＰＣＯＳ的发展［８］ 。Ｄａｇｈｅｓｔａｎｉ等［９］ 通过聚合酶链式反应（ＰＣＲ）和核苷酸测序筛选ＫＩＳＳ１基因的单核苷酸多态性（ＳＮＰ），在ＫＩＳＳ１基因中检测到３个新的ＳＮＰ，其中一个ＳＮＰ　ｒｓ１２１３７０４６６３Ｃ＞Ｇ的基因型和等位基因频率与ＰＣＯＳ发病显著相关，

ＰＣＯＳ女性的ＬＨ和雌二醇（Ｅ２）分泌过多以及ＬＨ与卵泡刺激素（ＦＳＨ）比值升高受ｒｓ１２１３７０４６６３的ＧＧ基因型显著影响。Ａｌｂａｌａｗｉ等［１０］在对ＫＩＳＳ１基因的所有编码外显子进行测序的过程中，发现ＰＣＯＳ组ＳＮＰ　ｒｓ４８８９Ｃ＞Ｇ突变频率高于对照组，第８１位精氨酸被脯氨酸取代，此项研究表明ＫＩＳＳ１基因的遗传变异可能是导致ＰＣＯＳ发生的危险因素。同样的，在一项ＫＩＳＳ１多态性与ＰＣＯＳ的关联分析中，ｒｓ１２９９８Ｇ＞Ａ在显性、隐性、共显性和等位基因模型中与ＰＣＯＳ相关。此外，ｒｓ４８８９Ｃ＞Ｇ在上述模型中亦与ＰＣＯＳ相关。进一步单倍型分析表明，与对照组相比，病例中Ｃ－Ｇ－Ｇ单倍型更为常见，而Ｇ－Ａ－Ｇ单倍型则较少见［１１］。

２．Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ中枢及外周调控：Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ通过多个层面调控下丘脑－垂体－卵巢（ＨＰＯ）轴，对生殖功能起着重要的调节作用。ＨＰＯ轴被过度激活是ＰＣＯＳ发生发展的关键。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ直接作用于下丘脑ＧｎＲＨ神经元上的ＧＰＲ５４，激活ＧｎＲＨ神经元释放ＧｎＲＨ，继而导致促性腺激素（ＬＨ、ＦＳＨ）的释放［１２］ 。此外，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ还介导性激素对ＨＰＯ轴的反馈调节作用，ＰＣＯＳ患者对性激素负反馈的反应性降低，这也是ＰＣＯＳ高雄激素血症发生的重要因素之一。在生理状态下，ＧｎＲＨ以脉冲形式释放，由于孕酮的反馈抑制，在黄体期释放频率最低。较低频率的ＧｎＲＨ刺激ＦＳＨ产生，而高频率的ＧｎＲＨ则刺激ＬＨ产生。有研究表明，月经周期卵泡期末雌激素的增加会激活ＫＩＳＳ１神经元，从而增加ＧｎＲＨ脉冲频率和幅度，ＰＣＯＳ患者在整个排卵周期中都存在持续的快速ＧｎＲＨ脉冲频率［１３］ ，因此ＰＣＯＳ患者具有ＬＨ／ＦＳＨ比值增大的内分泌特征，这可能与ＧｎＲＨ脉冲发生器对类固醇激素反馈的敏感性降低有关。ＧＰＲ５４在垂体中高度表达，这表明其在垂体层面的内分泌功能调节中发挥重要作用。有一项回顾性病例对照研究发现，ＰＣＯＳ患者血清中Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平增高并与ＬＨ水平呈正相关，推测Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ可能通过调节ＬＨ水平在ＰＣＯＳ患者排卵障碍中发挥重要作用［１４］ 。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ从直接和间接两个方面对垂体释放ＦＳＨ和ＬＨ产生影响，其中通过下丘脑ＧｎＲＨ刺激垂体的间接途径起主要作用。而相对较低的ＦＳＨ抑制卵泡成熟，不能形成优势卵泡，最终导致了ＰＣＯＳ患者特征性的无排卵及卵巢多囊样改变。除了在中枢的表达，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ及其受体还存在于卵巢颗粒细胞中，直接参与局部调控卵泡发育。

Ｇａｒｃíａ－Ｏｒｔｅｇａ等［１５］ 通过ＰＣＲ和免疫荧光检测到人颗粒细胞和卵丘细胞中的ＫＩＳＳ１和ＧＰＲ５４表达，显示Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ存在于细胞质和细胞核中，ＧＰＲ５４存在于细胞质和细胞膜中，其中卵丘细胞中的表达显著高于颗粒细胞。这证实了Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ＧＰＲ５４系统可能通过直接作用于性腺来调控卵泡发育及卵巢功能。Ｈｕ等［１６］ 通过检测ＰＣＯＳ患者卵泡液和人颗粒黄体细胞，发现ＫＩＳＳ１和ＫＩＳＳ１Ｒ的表达水平显著上调，表明人颗粒黄体细胞中ＫＩＳＳ１和ＫＩＳＳ１Ｒ表达的增加可能有助于ＰＣＯＳ的发病。

三、Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与ＰＣＯＳ代谢异常

１．糖代谢异常：ＰＣＯＳ患者５０％～７０％存在ＩＲ，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ作为一种代谢标志物，与ＩＲ之间具有密切关联［１７］ 。Ｐéｒｅｚ－Ｌóｐｅｚ等［１８］ 研究发现，与正常对照相比，ＰＣＯＳ患者的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ、ＬＨ水平以及胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）较高，而性激素结合球蛋白水平较低。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与ＨＯＭＡ－ＩＲ呈显著负相关，这表明ＩＲ与Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平下降有关。Ｙｕａｎ等［１９］研究发现，下丘脑神经元细胞中双氢睾酮（ＤＨＴ）对胰岛素作用的抑制可以通过Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ给药逆转，支持了ＤＨＴ诱导的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ下调可能导致ＩＲ以及内质网应激这一结论。Ｒａｓｈａｄ等［２０］发现，ＰＣＯＳ患者的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平高于对照组，但是在ＰＣＯＳ组中，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平与体质量指数（ＢＭＩ）、血糖、血脂谱呈负相关。为了评估血浆Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ浓度是否与胰岛素分泌相关，Ａｎｄｒｅｏｚｚｉ等［２１］ 根据Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ值将２６１例非糖尿病受试者分层为三分位数，使用源自口服葡萄糖耐量试验（ＯＧＴＴ）的指标评估胰岛素分泌，发现Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ浓度与胰岛素分泌相关，并独立于葡萄糖稳态的重要决定因素（如肥胖、２ｈ负荷后血糖和胰岛素敏感性）。Ｈａｕｇｅ－Ｅｖａｎｓ等［２２］ 在体外测量外源性Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ刺激葡萄糖诱导的人和小鼠胰岛素分泌时，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ的存在使葡萄糖诱导的胰岛素分泌（ＧＳＩＳ）大幅度增加。综上所述，ＰＣＯＳ患者Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ通过影响胰岛素分泌及胰岛素敏感性，最终导致糖代谢紊乱。

２．脂代谢异常：ＫＩＳＳ１基因对脂代谢的调控主要通过直接调控与间接调控这两种途径实现，其中直接调控表现为Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ直接作用于脂肪组织。在外周组织中，脂肪组织中的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ＧＰＲ５４系统表达水平最高［２３］。Ｗａｎｇ等［１４］ 发现，ＰＣＯＳ患者Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平与血糖、胰岛素曲线下面积、甘油三酯水平呈负相关，提示外周血Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平可能直接影响机体对糖类及脂类的代谢水平。然而，Ｗａｎｇ等［２４］ 对去势或切除卵巢的ＧＰＲ５４基因敲除小鼠使用高脂饮食，发现其甘油三酯浓度较低，尤其是雌性小鼠，研究还发现使用ＫＰ－１０刺激３Ｔ３－Ｌ１细胞加速分化为脂肪细胞，并显著促进甘油三酯合成，证明了ＧＰＲ５４通过促进脂肪细胞分化和脂肪积累直接参与肥胖发育。Ｔｏｌｓｏｎ等［２５］报道除了刺激生殖轴外，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ还影响体重、能量平衡和葡萄糖稳态，使用Ｃｒｅ／ｌｏｘ技术开发新型的全身ＫＩＳＳ１Ｒ基因敲除小鼠并证实了删除ＫＩＳＳ１Ｒ的外显子会导致两性性腺功能减退。此外，ＫＩＳＳ１Ｒ的整体缺失会导致女性肥胖，但不会导致男性肥胖，同时还会导致葡萄糖耐量受损。

除了直接对脂肪组织进行调控以外，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ还对其他分子予以调节，进而发挥间接调控脂质代谢的作用。视黄醇结合蛋白４（ＲＢＰ４）属于脂质运载蛋白家族，主要在循环中运输维生素Ａ方面发挥作用，还与肥胖和２型糖尿病患者的ＩＲ有关。一项临床研究比较了ＰＣＯＳ女性以及正常女性的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ、瘦素和ＲＢＰ４水平，发现ＰＣＯＳ患者的Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与ＲＢＰ４呈显著正相关，且与肥胖有关［２６］。瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，其含量与脂肪组织成正比。在母羊大脑中发现Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ神经元对瘦素有反应，并且ＫＩＳＳ１ｍＲＮＡ的表达受瘦素状态的影响。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ通过多种途径参与肥胖发生发展，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与瘦素共同参与ＰＣＯＳ患者的脂代谢调控。

综上所述，尽管关于Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ对脂代谢作用的机制尚不明确，然而可以明确的是Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与多种因素共同参与脂代谢调控，尤其在ＰＣＯＳ患者中。

四、Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ的临床应用

１．Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在生殖领域的临床应用：Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在正常月经周期中表现出特异性周期变化，前５ｄ较低，而第１１天出现第１次增加（优势卵泡直径１～２ｃｍ），在第１４天出现了第２次较小的增加，并且在血清和尿液中观测到相同的周期变化［２７］ 。而在ＰＣＯＳ患者体内，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ显著升高，这表明Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在ＰＣＯＳ的发生及发展过程中起着重要作用，同时也为后续有关Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ临床应用的研究指明了方向。

近年来，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ被作为接受体外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）治疗的女性评估生育状况的一种生物标志物。为了探究Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ的治疗作用，一系列研究从中枢与外周两种途径开展了实验。研究表明，向小鼠外周注射Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ－１０（ＫＰ－１０）可提高血浆ＬＨ水平并有效刺激ＨＰＯ轴［２８］ 。在临床试验中，外源性应用Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ－５４（ＫＰ－５４）同样可显著升高血浆ＬＨ浓度，且在排卵前阶段的作用最为明显，表明其能够诱导排卵前ＬＨ高峰的发生［２９］ 。此外，在雄性小鼠中比较全身施用ＫＰ－５４与ＫＰ－１０对ＬＨ分泌的影响，发现仅ＫＰ－５４能够穿透血脑屏障，并更持久地维持ＬＨ的释放［３０］。鉴于Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ有效激活人类和其他哺乳动物促性腺激素分泌的能力，其类似物（激动剂和拮抗剂）已被探索作为治疗各种生殖疾病的潜在药物［４］ 。另外，电针和中药也能从Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ途径改善ＰＣＯＳ症状［３１－３２］ 。

由于Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在正常月经周期中表现出先低后高的趋势变化，且Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在体内与ＬＨ峰形成密切相关。现有研究报道，将Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ激动剂作为促排卵药物使用。在一项针对５３例女性进行的研究中，皮下注射不同浓度ＫＰ－５４后，患者平均成熟卵母细胞数量呈剂量依赖性增加，表明单次注射ＫＰ－５４可有效诱导接受ＩＶＦ－ＥＴ治疗的不孕女性卵母细胞成熟。该结果证实Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ可作为ＩＶＦ－ＥＴ周期中的一种扳机药物［３３］。另一项研究探讨了Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ对人颗粒黄体细胞的作用，发现与传统扳机药物相比，其诱导的血清促性腺激素变化特征更接近自然周期［３４］ 。Ａｂｂａｒａ等［３５］ 的研究证明，新型Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ激动剂ＭＶＴ－６０２比天然ＫＰ－５４更有效地介导ＫＩＳＳ１Ｒ介导的信号传导。其临床研究表明，ＭＶＴ－６０２在健康女性中比ＫＰ－５４能更持久、更持续地增加ＬＨ，并且还可以增加ＰＣＯＳ女性和患有低促性腺激素性性腺功能减退症的女性的ＬＨ。ＭＶＴ－６０２对ＬＨ水平的长期作用显示出作为健康女性以及患有生殖障碍的女性的生育治疗的前景。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ作为扳机药物，还需更多实验证实其临床疗效。

ＩＶＦ－ＥＴ是治疗不孕症的重要方法之一，但是ＰＣＯＳ患者在促排卵过程中易发生卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）。为探究Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在ＯＨＳＳ高风险女性中应用的有效性与安全性，一项研究对该类女性群体注射了ＫＰ－５４。结果显示，患者成熟卵母细胞数量增加，且未出现中度和重度ＯＨＳＳ症状［３６］ 。在一项Ⅱ期随机对照试验中，观察到使用了第二剂ＫＰ－５４的患者获卵数增加，且不增加ＯＨＳＳ的风险［３７］。综合上述观点，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ及其类似物在未来可成为新的促排卵药物，并且能够降低ＰＣＯＳ患者发生ＯＨＳＳ的概率。

２．Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ在代谢异常中的临床应用：Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与ＰＣＯＳ的糖脂代谢存在关联，然而当前在针对代谢异常的治疗方面尚未有相关的报道，目前仅有文献报道并指出Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ未来或许可应用于代谢性疾病的治疗。代谢相关脂肪性肝病（ＭＡＦＬＤ）是全球慢性肝病的主要原因，并且在患有ＰＣＯＳ的女性中发病率较高，是因为ＭＡＦＬＤ和ＰＣＯＳ具有共同的危险因素，包括中心性肥胖、ＩＲ、慢性低度炎症和高雄激素血症［３８］。ＮＡＦＬＤ的标志性特征是由于肝脏脂肪代谢失调导致肝脏脂肪过度积累或脂肪变性，可进展为非酒精性脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化。Ｇｕｚｍａｎ等［３９］ 发现，激活Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ受体信号通路对ＮＡＦＬＤ具有治疗作用，同时在在ＮＡＦＬＤ患者和高脂饮食喂养的小鼠中，肝脏ＫＩＳＳ１／ＫＩＳＳ１Ｒ表达和血浆Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ水平升高，表明存在减少甘油三酯合成的补偿机制。因此，我们推测Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ有可能用于治疗ＭＡＦＬＤ或延缓其进展，但目前仍缺乏相关临床研究数据证实。

五、总结与展望

综上所述，Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ不仅在下丘脑与ＧＰＲ５４结合后过度激活ＨＰＯ轴，ＧｎＲＨ与ＬＨ分泌增加，引起ＨＰＯ轴功能紊乱，还在外周水平影响卵巢微环境，局部调控卵泡发育。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ／ＧＰＲ５４信号传导的任何异常或失调都可能对卵巢功能产生负面影响，导致生殖内分泌异常或女性不孕。本文讨论了ＫＩＳＳ基因突变与ＰＣＯＳ发病的关系，在多个层面对ＨＰＯ轴的调控作用、Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与ＰＣＯＳ糖脂代谢异常的关联性以及目前Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ的临床应用。但Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ与ＰＣＯＳ代谢紊乱相关的实验研究目前仍较少，其参与机体ＩＲ及脂质代谢的潜在机制仍不明确。近年来，随着对Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ功能的了解，其在ＰＣＯＳ及其相关症状中的治疗也取得了显著进展，但尚需要更多的临床试验验证其有效性及安全性。Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ除了在生殖领域的机制探索及临床应用外，其在代谢方面的机制仍有待进一步探索，期望未来能在临床上得到应用。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。

作者贡献　李月滢负责数据整理、文章撰写；李小燕负责论文审阅；田文艳负责研究指导。

参考文献略。

来源：李月滢,李小燕,田文艳.Kisspeptin与多囊卵巢综合征代谢异常的研究进展[J].生殖医学杂志,2025,34(12):1717-1722.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)