许多成人癌症是由于几十年累积的环境毒素和基因突变导致。但儿童癌症不同，它们通常发生在生命的最早期——甚至在胎儿发育阶段就开始了。一种被称为急性髓系白血病（AML） 的类型，特别是携带 NUP98::NSD1染色体易位的亚型，在儿童和青少年中常见，且预后较差。尽管科学家们知道这种基因融合是致病原因，但一直困惑于为什么同样的突变在不同患者身上会有不同的表现。

近日，来自纽约西奈山伊坎医学院的 Wagenblast博士 领衔的研究团队在 Cancer Discovery 发表上题为 Ontogeny Dictates Oncogenic Potential, Lineage Hierarchy, and Therapy Response in Pediatric Leukemia 的文章，揭示了一个关键发现：白血病发生的“时机”与“突变”同样重要。 研究人员发现，即使是完全相同的基因突变，如果在胎儿发育早期发生，其恶性程度和对药物的反应将截然不同于在出生后发生的白血病。这项研究不仅解释了为什么某些儿童白血病如此难治，更为携带 NUP98::NSD1 融合基因及 WT1 突变的患儿找到了潜在的特效药——维奈克拉（Venetoclax）。

并不是所有的“土壤”都一样：发育时机的关键作用

这项研究构建了一个精妙的实验，将致癌突变（NUP98::NSD1）分别引入到三个不同发育阶段的人类造血干细胞中：

1. 胎儿肝脏（Fetal Liver, FL）：代表生命最早期的造血环境。

2. 脐带血（Cord Blood, CB）：代表出生时的造血环境。

3. 成人骨髓（Adult Bone Marrow, BM）：代表成熟后的造血环境。

下面的柱状图直观地展示了结果——只有胎儿（FL）来源的细胞在基因编辑后迅速生长（蓝色/红色柱子很高），而成人骨髓（Adult BM）来源的细胞几乎没有反应。

胎儿细胞最易癌变： NUP98::NSD1突变能迅速将胎儿肝脏细胞转化为白血病细胞，并具有极强的生长优势。

成人细胞具有“免疫力”： 同样的突变，如果发生在成人骨髓细胞中，几乎无法引发白血病。

结论： 细胞的“出身”（发育起源）决定了它是否会癌变。这种白血病是一种具有显著“发育特异性”的疾病，主要发生在胎儿和出生后早期窗口。

“恶魔搭档”：WT1 突变的作用

在临床上，NUP98::NSD1 白血病患者常常同时伴有 WT1基因的缺失或突变。研究证实，WT1 突变就像是一个“助燃剂”：

• 它让白血病干细胞变得更像原始干细胞，自我更新能力更强。
• 它导致白血病细胞对常规化疗（如阿糖胞苷）产生耐药性。
• 在脐带血来源的细胞中，单靠 NUP98::NSD1 很难致癌，但一旦加上 WT1 突变，就能引发极具侵袭性的白血病。

为什么传统治疗和新药会失效？

临床上，这类白血病不仅对传统化疗耐药，对目前热门的靶向药——Menin抑制剂（如Revumenib）也经常无效。研究揭示了背后的机制：

1. 细胞在 “休眠”：来自胎儿起源的白血病干细胞处于一种深度 “静止” 或 “休眠” 状态（Quiescence）。化疗药物通常针对快速分裂的细胞，因此对这些 “沉睡” 的恶性细胞束手无策。

2. 独特的代谢方式：这些细胞不依赖普通的能量来源，而是高度依赖脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation）和氧化磷酸化（OXPHOS）来生存。

3. 耐药机制：WT1的缺失会导致抗炎机制被激活，并改变了细胞对Menin抑制剂的反应路径，使其产生耐药性。

上图展示了线粒体耗氧率（OCR）的测定曲线。图中可以看到 NUP98::NSD1/WT1ko 细胞的曲线（红色）远高于对照组，非常形象地展示了这些癌细胞的“能量代谢”是多么旺盛。

临床上的“信号灯”：CD52

“胎儿致癌特征”评分： 研究人员定义了一套由100个基因组成的“胎儿致癌特征”（Fetal-Oncogenic Signature）。在NUP98::NSD1白血病患者中，该特征评分越高，患者的生存率越低。这比单纯看年龄更能预测风险。

CD52作为替代指标： 基因测序可能比较复杂，但研究发现细胞表面标记物 CD52 可以作为一个简便的“代理指标”。CD52在那些源自胎儿、预后较差的白血病细胞表面高表达。这是一个现成的临床流式细胞术检测指标，医生可以直接利用它来识别高危患者。

寻找阿喀琉斯之踵：PRDM16与BCL2

研究团队在分子层面找到了控制这一切的“总开关”——一个名为PRDM16的基因。

• PRDM16在胎儿起源的白血病中异常高表达，负责维持癌细胞的休眠状态，并驱动它们进行脂肪酸代谢。
• 致命弱点： PRDM16同时也直接控制着一个抗凋亡基因BCL2的表达。

这就暴露了一个巨大的治疗机会：这些恶性细胞为了生存，极度依赖BCL2蛋白。

新的治疗曙光：维奈克拉（Venetoclax）

基于上述发现，研究人员测试了维奈克拉（Venetoclax），这是一种BCL2抑制剂（即一种能阻断细胞抗死亡机制的药物）。主要机制是联合治疗迫使耐药细胞更加依赖氧化磷酸化代谢，从而使它们对维奈克拉更加敏感。

实验结果令人振奋：

1. 精准打击：维奈克拉能有效杀灭那些由于胎儿起源和WT1突变而高度恶性的白血病干细胞，而对健康造血干细胞影响较小。

2. 联合用药效果更佳：虽然单独使用化疗或Menin抑制剂效果不佳，但如果将维奈克拉与它们联合使用，可以近乎完全地清除体内的白血病细胞。

   
   

上图展示了在使用不同药物组合后，小鼠体内白血病干细胞（LSCs）的残留数量。可以看到单用化疗（Ara-C）或靶向药（Revumenib），柱子依然很高（代表癌细胞存活多）；但一旦加入维奈克拉（Venetoclax）及其组合（最右侧的柱子），癌细胞数量几乎降到了零。虽然这只是小鼠的实验结果，但也显示了未来临床上应用的可能性。

这项研究得出了几个对临床至关重要的结论：

1. 起源决定预后：携带 “胎儿特征” 基因信号的患者，预后通常较差。这为医生进行风险分层提供了新依据。

2. PRDM16是潜在标志物：PRDM16高表达是这类高危白血病的重要特征。

3. 治疗新策略：对于携带NUP98::NSD1和WT1突变的难治性儿童白血病，包含维奈克拉的联合疗法可能是一个极具潜力的治疗方案，能够克服传统化疗和Menin抑制剂的耐药性。

   
   

   
   

如果把白血病比作野草，传统的化疗像是在割草，虽然能暂时除掉地面的叶子，但除不掉深埋地下的“根”（静止期的白血病干细胞）。这项研究发现，这种特定类型的“根”非常特别，它们喜欢“吃脂肪”并由一个叫PRDM16的开关控制。好消息是，研究人员发现了一种除草剂（维奈克拉），它能专门针对这种根的弱点，配合其他药物，有望将这些顽固的根彻底拔除。

文章转自“儿童肿瘤前沿”公众号

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